▎药明康德/报道

编者按：从去年开始，基因疗法领域持续升温，诺华在去年以87亿美元的金额收购基因疗法公司AveXis，而本周罗氏又以43亿美元的金额收购基因疗法明星公司之一Spark Therapeutics。昨日，Sarepta Therapeutics公司斥资1.65亿美元收购Myonexus Therapeutics，该公司研发管线中基因疗法的数目扩展到13项之多。种种迹象表明，基因疗法领域正在迎来一个激动人心的时代。基因疗法真正能够从实验室来到患者身边，实现它的治疗潜力么？药明康德最近对F-Prime Capital Partner公司的合伙人Ben Auspitz先生进行了专访，他分享了对基因和细胞疗法领域的洞见。
Auspitz先生在生命科学和医药领域拥有20多年的工作经验。在F-Prime公司，他关注的重点是A轮和初创医疗公司。他共同创建了基因疗法公司Orchard Therapeutics，这家公司在去年11月成功IPO融资2.25亿美元。他创建的Dimension Therapeutics在2017年被Ultragenyx公司收购。
作为两家基因疗法公司的联合创始人和另外5家基因疗法公司的投资人，Ben Auspitz先生认为，在经过数十年学术界和工业界的努力之后，细胞和基因疗法终于迎来了实现它们治疗潜力的时代。

药明康德：Auspitz先生您好，非常高兴能够有机会对您进行专访。作为一个投资人，您对细胞和基因疗法公司的投资策略是什么？

Ben Auspitz先生：基因疗法的定义可宽可窄。从狭义的角度来说，基因疗法是使用载体递送基因。而从广义的角度来说，它可以包括添加基因，基因编辑，基因敲低，可以“体内给药”也可以“体外给药”，比如应用基因工程改造细胞，然后使用这些细胞作为疗法。我们思考基因疗法时采用广泛的定义。

其次，我们很仔细地考量科技与特定医疗应用之间的匹配。这些科技吸引人的地方在于它们可能带来变革性的临床益处。人们对这些治疗方式的期望是它们带来的进步能够超越渐进式的疗效改善。而想要达到这种水平的效果，科技必须与临床应用相吻合。

所以，我们思考的方式是这样的：对于治疗疾病来说，哪种基因改造是最相关的，这种基因改造需要在哪些组织里完成？每当我们看到一个基因或细胞疗法公司，或者当我们考虑创建一个新的基因疗法公司时，这通常是我们思考的方式。我们倾向于以医疗应用的眼光来审视技术平台。

药明康德：那么您的思考方式和其它风投公司有什么不同么？

Ben Auspitz先生：我不是很确定我们的策略有多大不同。不过，我认为从应用的角度来考量技术平台是我们通常考虑投资的方式。这并不是说我们不看重技术平台，而是说我们根据医疗和临床应用来驱动对技术和技术吻合度的选择。比如说，现在尚未解决的医疗难题中，哪些非常适用于使用腺相关病毒（AAV）技术；哪些又更适合使用慢病毒载体在体外进行基因改造？所以，当我们审视这一领域时，我们会寻找那些已经将技术应用在与它最吻合的治疗领域的公司，或者主打项目吻合度最高的公司。采用这种视角的风投公司不只有我们一家。

药明康德：那您能举一个这样的公司的例子么？

Ben Auspitz先生：我们投资的公司里最近IPO的一家公司叫做Orchard Therapeutics。这是一家开发慢病毒基因疗法的公司。这家公司令人惊异的地方在于它们的疗法具有深远的临床影响。而且这种疗效不只出现在一个疗法中，多个疗法都能够达到同样的效果。 

Orchard的研发管线中有多个基因疗法，很多已经在患者身上表现出强有力的疗效。它们治疗的疾病领域非常广泛，从原发性免疫缺陷到中枢神经系统（CNS）疾病，而且这些疗法能够给患者带来深远的影响。对于我来说这是基因疗法最令人兴奋的地方，它能够在多种不同疾病类型中获得革命性的临床疗效。这也是这一领域希望达到的目标。

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药明康德：虽然基因疗法的研究已经有几十年的历史，但是直到2017年FDA才批准了第一款基因疗法。近期我们会看到基因疗法获批的大潮么？

Ben Auspitz先生：对于这一领域来说现在是非常令人兴奋的时代。学术界和工业界的科研人员们辛勤努力了几十年，就是为了迎来这个时代。我认为现在我们终于达到了科学进展可以被有力转化为疗法的时期。我现在就能想出至少5个项目在3年内可能获得FDA批准。这表现出这一领域前所未有的潜力。

药明康德：哪些疾病领域是细胞和基因疗法靶向的方向？

Ben Auspitz先生：这回到了最初我上面说过的如何定义基因疗法的问题。广义的来说，现在基因疗法主要治疗的领域是单基因疾病，这些疾病的病因来源于一个基因缺陷。另一个主要疾病领域是癌症。我把基因工程改造的细胞疗法也归为基因疗法，比如说CAR-T疗法。其它疗法包括使用不同载体将转基因或者编码抗原的遗传物质导入肿瘤中。这会让肿瘤成为制造蛋白或抗原的工厂。

除此之外，基因疗法也在涉足更常见的疾病，这些疾病可能有更复杂的病理学，然而基因疗法可以使用治疗性转基因的方法产生疗效。湿性黄斑变性是一个有很多研究项目的领域。其它领域包括帕金森病，甚至心力衰竭和心绞痛。所以基因疗法已经开始向其它疾病领域扩展，有些项目进展积极。

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药明康德：在基础研究的水平上，我们是否还需要进一步的科学进展来让基因疗法更为有效？

Ben Auspitz先生：当然了。这个问题的回答根据基因疗法模式的不同将会很不一样。让腺相关病毒更为有效的科学进展和让慢病毒转染的细胞更为有效的科学进展很不一样。而如果你想让基因编辑更为有效，那你需要另外不同的科学进展。

如果退一步从大局来看，这些治疗手段都想达成什么样的目标？一个思路是考虑如何让基因和细胞疗法变得更像药物。你如何能够让疗法以足够的数量触及身体中所有的组织类型？它们的制造过程是否可靠、简便和经济？疗效和剂量之间的关系是可控和一致的么？你有没有能力对疗效进行微调或者将它关闭？它能够方便地给患者施用么？

这些是我们在服用药片时认为理所应当的疗法特征。然而基因疗法通常尚不具备这些特征。我们需要很多科技创新才能让我们达到这些目标。

药明康德：基因疗法将来有一天会成为主流疗法么？

Ben Auspitz先生：我不敢说基因疗法会不会成为主流治疗模式。不过用一个比较老套的比喻，如果你回到抗体疗法开发的初期，我想那时候的人会对抗体疗法如今能够获批治疗骨质疏松症和高胆固醇血症感到非常惊讶。在抗体疗法最初出现时，想象它们能够被用于治疗常见疾病是一件非常令人兴奋的事。

对于基因和细胞疗法来说，治疗常见病仍然是一个美好的愿景。我觉得在很多很多领域小分子药物是非常有效的药物。同理，抗体药在很多领域非常有效。因此我不清楚什么时候基因和细胞疗法能够与这些治疗模式比肩。

然而我认为基因疗法能够在治疗癌症和遗传疾病之外得到更广泛的应用。对基因疗法的期许不只是激励人心的愿景，而且是可能实现的未来。

药明康德：细胞和基因疗法目前的局限是什么？

Ben Auspitz先生：现今这一疗法的一个重要局限是我们没有令人信服的证据表明，目前的手段能够在指定组织中达到足够数量的基因修改。这是根本性的问题。

如果你想让基因疗法遍及大脑的每个角落，我们能做到么？如果我们需要将它广泛地递送到骨骼肌中，我们能成功么？这对于治疗有些疾病来说非常重要。第二，我们对疗法剂量的控制还达不到小分子和抗体药的水平。而且，从机制上讲，我们没有办法关闭疗法的疗效。这些问题对这一领域的发展都非常重要。

药明康德：开发一种需要保险开关将其关闭的疗法听起来有些科幻的意味。

Ben Auspitz先生：所有这些疗法一定程度上都有科幻的意味。通过基因工程改造患者的细胞，然后将它们放回体内，这些细胞还能够迁移到你想让它们去的地方并且发挥出色的治疗效果，这个想法本身就是令人惊奇的。

而让这些细胞再拥有第二套转基因，通过使用小分子，将主要效果关闭，这听起来像科学幻想。然而这个构思正在被实现，所以说现在是令人兴奋的时代。

药明康德：您认为组合疗法会帮助细胞和基因疗法么？

Ben Auspitz先生：是的，绝对会有帮助。事实上，如果你考察现在的细胞和基因疗法，你会发现绝大部分在临床中都与其它治疗模式联用。从使用类固醇让与AAV相关的炎症更容易忍受，到让体外基于慢病毒的基因疗法成为可能的预处理药物。这些组合已经在帮助提高细胞和基因疗法的疗效。我认为这一趋势仍将继续。

药明康德：除了科学方面的挑战以外，将基因疗法带给患者还需要突破哪些障碍？

Ben Auspitz先生：产品制造的工艺很显然是其中一个障碍。基因和细胞疗法的生产想要达到跟其它生物制剂类似的程度，还有很长的路要走。

我认为另一个基本的挑战是拥有足够的安全性数据，让我们能够真正了解这些疗法的特征。你看到这些治疗模式通常用于具有高度未竟需求的领域，其中一个原因是在这些情况下基因疗法的风险效益比更容易让人接受。

随着研究的进行，我们将对这些疗法的安全性和耐受性有更好的理解，并且找到更多手段来缓解这些潜在风险。我认为这对将基因和细胞疗法带给更广泛的患者群非常重要。

药明康德：您认为基因和细胞疗法在下个10年里将会有哪些演变？

Ben Auspitz先生：我们希望在10年里这些疗法在治疗遗传病方面将得到更广泛的应用，并且开始被用于治疗更常见的疾病。我认为你将看到这些疗法在治疗遗传病和癌症方面的重要性与日俱增。

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参考资料：
[1] After Decades of Research Cell and Gene Therapies are Moving from Lab to Bedside. Retrieved February 26, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/after-decades-of-research-cell-and-gene-therapies-are-moving-from-lab-to-bedside/