资源：柳叶刀

摘要：

2期随机试验的结果表明，新的研究性抗生素与目前的标准治疗抗生素一样有效，可用于治疗由多种多药耐药革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路感染（UTI）。

发表在“柳叶刀传染病”上的研究结果表明，接受铁载体药物头孢噻吩治疗的患者，根据目前的标准治疗方法，亚胺培南 - 西司他丁治疗，患者根除病原体的程度更高，持续性更高，临床结果也相似。

Cefiderocol在克服革兰氏阴性菌使用的抗生素抗性的三种主要机制方面是新颖的 - 两种外膜使抗生素难以渗透，孔蛋白通道可以适应和改变以阻止抗生素进入，外排将抗生素排出细胞并使药物失效的泵。

“Cefiderocol充当特洛伊木马，”负责该研究的美国Shionogi公司的Simon Portsmouth博士解释道。 “这种药物利用一种新的细胞进入机制，利用细菌对铁的需求来生存。在急性感染期间，我们的先天免疫反应之一是创造一个缺铁的环境。作为回应，细菌增加铁的摄入量Cefiderocol与铁结合，通过细菌自身的铁转运系统通过额外的外膜运输。这些铁通道还能使药物绕过细菌的孔蛋白通道，即使细菌已经进化出外排泵也能重复进入。

该研究结果强调了一旦获得批准，cefiderocol作为治疗高抗性革兰氏阴性菌的重要新选择的潜力。 Cefiderocol对碳青霉烯类耐药菌株的影响 - 在卫生保健机构中引起一些最难治疗的感染，并且没有抗生素替代品没有严重的副作用或其他并发症 - 无法正常评价是因为碳青霉烯类药物亚胺培南 - 西司他丁用作活性对照治疗。

美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，抗生素抗性微生物每年在美国造成200多万例感染，导致至少23,000人死亡。 2014年抗菌素耐药性评估预测，到2050年，抗生素耐药性的全球成本将上升至100万亿英镑，每年造成1000万人死亡。

抗生素耐药性已被确定为全球人类健康面临的最大威胁之一。虽然抗生素库的有效性下降，但迫切需要具有新型作用方式的新型抗生素。世界卫生组织认为碳青霉烯类耐药，革兰氏阴性病原体包括铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌和肠杆菌科，是新抗生素开发的重中之重。以前的研究表明，头孢氯素对所有三种多药耐药病原体都有活性。

作为美国食品和药物管理局（FDA）快速跟踪抗生素开发方法的一部分，本研究随机分配了448名成人（18岁或以上），他们因复杂的UTI或无并发症的肾盂肾炎住院（肾脏炎症发生在细菌感染）接受每日三次输注头孢噻呋（300名患者）或亚胺培南 - 西司他丁（148名患者）7至14天。总共有252名使用头孢菌素治疗的患者和119名使用亚胺培南 - 西司他丁的患者患有革兰氏阴性尿路病毒，并被纳入疗效分析。大多数参与者患有大肠埃希氏菌，肺炎克雷伯菌或铜绿假单胞菌感染。

结果表明，cefiderocol与亚胺培南 - 西司他丁一样有效，在临床和微生物反应的综合评价中，治疗停止后7天，分别有73%（183/252名患者）和55%（65/119名患者）的有效率。这种差异主要是由于头孢菌素的持续抗菌活性，而临床反应非常相似（90%对87%）。

总体而言，cefiderocol具有良好的耐受性，与亚胺培南 - 西司他丁相似的不良事件数量（41%[122/300患者]与51%[76/148患者]）。胃肠道疾病（即腹泻，便秘，恶心，呕吐和腹痛）是两组中最常见的不良事件（ceifiderocol组35例[12%]，亚胺培南 - 西司他丁组27例[18%] ）。cefiderocol组中的14名（5%）参与者和亚胺培南 - 西司他丁组中的12名（8%）报告了至少一种严重不良事件，其中最常见的是艰难梭菌结肠炎。

朴茨茅斯博士说：“在一群患有复杂合并症和多种多药耐药性病原体的病人中，发现头孢噻肟既安全又耐受。我们的研究结果支持头孢菌素作为一种可能使用的新方法克服革兰氏阴性抵抗。”

“正在进行的肺炎临床试验，包括医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎，以及对碳青霉烯类耐药性感染患者的研究，将提供关于头孢菌素的其他重要信息。”

作者指出，该研究的一个重要局限是排除了耐碳青霉烯类感染的患者，因为比较物是碳青霉烯类。

瑞士日内瓦大学医院的Angela Huttner博士在一篇相关评论中撰文，讨论了评估药物上市后临床经验的重要性：“FDA于2018年6月发布的关于复杂尿路感染终点的新指南要求完整的临床解决方案并改变了对细菌计数小于1×103 CFU / mL的微生物反应的截止值。迫切需要加速向市场推出新抗生素的过程，监管机构作出回应。但是，任何试验都在4个多月前启动（包括正在进行的第3阶段cefiderocol试验，NCT02714595）现在将遵守过时的标准和要求。仍然没有关于测量基线或新出现的阻力的指导;这也将落入上市后发展。尽管这些结果是有希望的获得cefiderocol的批准，并且在增加抗菌素耐药性的背景下，怀疑论将持续到更加明显有可用。 Cefiderocol仍在快速通过批准。这是一个值得欢迎的消息，只要那些上市后临床医学人员了解我们所做的交易：我们将继续开展药物的临床开发，同时管理其适当的使用和保护，从而采取真正的措施。”