资源：纽约大学朗格健康/纽约大学医学院

摘要：

一项新研究发现，一种新型分子阻断了驱动治疗前列腺癌生长的基因作用。

“我们的工作重点不是继续制造像旧药一样的化合物，而是重新思考药物样分子的定义，”相应的作者，纽约大学Langone's副教授Susan K. Logan博士说。泌尿外科。

来自纽约大学医学院和纽约大学的联合研究小组发现，与未经处理的细胞相比，他们的“环状拟肽”使培养物中前列腺癌细胞的生长减少了95%。实验药物也阻止了活体动物试验中关键的相关生长信号。

“我们专门设计了我们的拟肽以达到目前'不可摧毁'的目标，”例如导致治疗前列腺癌的目标，“纽约大学化学系教授，共同资深作者Kent Kirshenbaum博士补充道。

根据10月23日在Nature Communications上发表的研究小组报告，该研究化合物通过干扰蛋白质β-连环蛋白和T细胞因子（TCF）转录因子（蛋白质）之间的相互作用来阻止生长。

虽然这些基因对于前列腺组织的早期发育至关重要，但这种基因活动通常在成年期被调低，除非改变重新激活它，这可能导致癌症。

第一次测试

与许多现有药物不同，新化合物不会靶向已知会促进前列腺癌的雄激素激素信号。大多数接受抗雄激素药物治疗的患者在数月内恢复了癌症生长，因此该领域寻求其他治疗策略。许多努力都集中在20%最耐治疗的前列腺肿瘤中发生的异常Wnt蛋白信号，但没有一种已经进入临床。

Wnt可以导致细胞核中蛋白质β-连环蛋白的积累，在细胞核中它会打开基因。在研究新的研究之前，研究团队花了数年时间设计了一类新的坚固，可调节，类似蛋白质的化合物，称为拟肽，其大小足以与β-catenin用于与TCFs相互作用的宽阔平坦表面相互作用。

此外，研究人员知道他们的化合物必须设计，不仅包括正确的化学成分，还要折叠成所需的三维形式。研究人员将线性拟肽分子的末端“钉合”在一起，形成环状或环状结构。这种形式类似于TCF依赖的蛋白质发夹与β-连环蛋白相互作用。缝合使拟肽变硬，使其可以占据并阻挡TCF否则将使用的对接部位。

新一代的计算机模拟工具使团队能够及早了解候选药物如何适应其蛋白质目标。在这次虚拟测试之后，研究小组合成了这些化合物，用于在营养充足的人工环境中进行实验，称为球状体，癌细胞在三维空间中生长。球体比二维培养皿培养物更逼真。

在这些实验中，与未处理的癌细胞相比，环状拟肽在22天内减少了约95%的治疗抗性前列腺癌细胞生长，相比之下，用未经修饰的拟肽形式处理的细胞的生长减少仅为40%。这组作者说，这些化合物还能降低雄激素激素信号，这表明双重抗癌作用。

研究人员还希望证明他们的先导化合物可以阻止活体动物的β-连环蛋白信号。他们选择了斑马鱼，其中已知β-catenin积聚的罕见遗传变异（突变）可以防止眼睛形成。在具有这种突变的鱼类的反复实验中，研究小组发现，它们的环状拟肽 - 通过阻断过度活跃的β-连环蛋白，一种类似于影响人类前列腺癌的TCF相互作用 - 挽救了眼睛的发育。

此外，研究人员知道他们的化合物必须设计，不仅包括正确的化学成分，还要折叠成所需的三维形式。研究人员将线性拟肽分子的末端“钉合”在一起，形成环状或环状结构。这种形式类似于TCF依赖的蛋白质发夹与β-连环蛋白相互作用。缝合使拟肽变硬，使其可以占据并阻挡TCF否则将使用的对接部位。

新一代的计算机模拟工具使团队能够及早了解候选药物如何适应其蛋白质目标。在这次虚拟测试之后，研究小组合成了这些化合物，用于在营养充足的人工环境中进行实验，称为球状体，癌细胞在三维空间中生长。球体比二维培养皿培养物更逼真。

在这些实验中，与未处理的癌细胞相比，环状拟肽在22天内减少了约95%的治疗抗性前列腺癌细胞生长，相比之下，用未经修饰的拟肽形式处理的细胞的生长减少仅为40%。这组作者说，这些化合物还能降低雄激素激素信号，这表明双重抗癌作用。

研究人员还希望证明他们的先导化合物可以阻止活体动物的β-连环蛋白信号。他们选择了斑马鱼，其中已知β-catenin积聚的罕见遗传变异（突变）可以防止眼睛形成。在具有这种突变的鱼类的反复实验中，研究小组发现，它们的环状拟肽 - 通过阻断过度活跃的β-连环蛋白，一种类似于影响人类前列腺癌的TCF相互作用 - 挽救了眼睛的发育。

此外，该处理显示斑马鱼没有毒性，其粗略等效剂量可能在临床上适用于人类。 展望未来，该团队将很快测试他们对小鼠体内培养的人前列腺癌细胞的拟肽。此外，计划进行测试以确定该化合物是否可以阻断β-连环蛋白，这种TCF相互作用已知可促进结肠癌和乳腺癌的生长。。

设想一个新的药物类别需要多学科的努力。 洛根是前列腺癌的专家，并帮助选择β-连环蛋白作为环状拟肽目标。 研究作者和雄激素专家Michael J. Garabedian，纽约大学Langone微生物学系博士长期与纽约大学化学家团队合作，由设计拟肽的高级研究作者Kent Kirshenbaum领导。

第一作者杰弗里施耐德是洛根博士实验室的博士/博士生，他在该项目上做了大量的实验工作。 和共同第一作者，纽约大学化学系的Tim Craven设计了活跃的环状拟肽 Craven是纽约大学基因组学与系统生物学中心Richard A. Bonneau博士实验室的学生。

纽约大学Langone的Skirball生物分子医学研究所助理教授Holger Knaut博士领导了斑马鱼的工作。 其他研究作者包括纽约大学化学系的Amanda Kasper博士和Michael Haugbro; Skirball生物分子医学研究所的Chi Y. Yun; 和来自纽约大学Langone泌尿科的Erica Briggs。

这项工作得到美国国立卫生研究院拨款CA112226，T32GM007308,5T32CA009161和NS069839以及国家科学基金会拨款CHE-1507964的支持。其他支持来自纽约大学生物系的Fleur Strand奖学金和纽约大学艺术与科学研究生院资助的自然与自然科学Horizon奖学金。