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靶向平台药物Cabometyx获得肝癌标签
发布时间: 2019-01-18     来源: 美中药源

今天FDA批准了Exelixis 的cMET/VEGFR抑制剂Cabometyx (通用名cabozantinib)片剂用于HCC患者使用索拉非尼后的治疗。这个批准是根据一个叫做CELESTIAL三期临床试验结果,这个试验招募707位使用过索拉非尼的HCC患者,结果cabozantinib比安慰剂延长2.2个月OS(10.2对8.0个月)、降低24%死亡风险。PFS差异为3.3个月(5.2对1.9个月),试验因疗效提前终止。安全性方面有16%用药组、3%安慰剂组患者因不良反应退组,其中用药组6人因不良反应死亡、安慰剂组一人因肝衰竭死亡。今天Exelixis股票小幅上扬5%。

药源解析

Cabozantinib胶囊在2012年最早以商品名Cometriq上市用于一种罕见甲状腺癌,但这是个只有几百人的小适应症。2014年在一个前列腺癌三期临床失败,当天裁员70%、伤筋动骨。后来片剂以商品名Cabometyx先后在2016年、2017年获得RCC二线和一线标签,尤其在一线RCC战绩可圈可点、成为10年来首次击败索坦的肾癌一线药物。今天这个批准是Cabozantinib的第四个标签,该药与罗氏PD-L1抗体Tecentriq组合在HCC一线的三期临床已经开始、可能进一步前移。这个产品另有多个其它实体瘤临床试验进行中,俨然一个平台药物。

很多重要机理药物都有若干适应症,如TNF、PD-1抗体都有十来个适应症,这种药物通常叫做平台药物。平台有顶梁柱之意,所以一般指市场较大的药物。最近上市的NTRK抑制剂Vitrakvi虽然在所有NTRK融合肿瘤都可以用,但因为这种融合比例很小所以难以称为平台药物。Cabozantinib因适应症并没有生物标记要求所以也有别于泛组织靶向疗法。这个产品虽然年销售只有不到10亿美元,但对于Exelixis来说绝对是顶梁柱。激酶抑制剂获得多种适应症不太常见,所以相对而言Cabozantinib可以算作一个靶向平台药物,当然因已有适应症都不大目前也只能算个平民平台药物。

Cabozantinib虽然说是MET/VEGFR2抑制剂但其选择性非常差,治疗剂量下估计误伤不少无辜、工作方式和传统细胞毒抗癌药更相似。尽管MET和VEGFR都是确证靶点,但Cabozantinib的药理可能比抑制这两个蛋白更复杂,其本质更接近一个机理不清的表型药物。机理如此复杂肯定增加开发风险,因为难以预测在哪个肿瘤收益会超过风险、每个适应症细分人群也更加困难。所以Exelixis在合作者施贵宝离家出走后能获得胜多负少的不凡战绩,其胆识和临床开发技巧值得称赞。

这种药物的优越性在于如果你的冒险成功了,其它厂家很难发现me-too药物和你竞争,当然你自己也不容易开发后续药物。通常情况下厂家在药物专利即将过期时会开发一个同机理后续药物来做新适应症,而不是继续在一个即将面临仿制药侵蚀的产品上继续投入。一个著名的例子是King Pharmaceutical的ACE抑制剂Altace,在老牌ACE抑制剂专利过期后获得了心衰标签、因此高价卖了不少年。尽管Cometriq和Cabometyx都有黑框警告(可以导致严重甚至致命出血,部分病人结肠穿孔)、化合物专利也所剩无几,但因其药理难以复制、Exelixis仍然继续高强度投入开发这个产品。

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