2019年1月14日，国家食药品监督管理总局药品审评中心发布公开征求《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》意见的通知。
 
通知显示，近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。
 
根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质。
 
同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性(“关注队列”)的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。
 
对此，药审中心在文献调研和反应机理分析的基础上，组织起草了《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》，拟为原料药研究和生产中存在生产亚硝胺类化合物风险的情况提供技术参考，现向社会各界公开征求意见。
 
公开资料显示，缬沙坦是一款抗高血压类药物，主要用于治疗高血压患者，以减少心脏病发作和中风等并发症，也用于心力衰竭或近期心脏病发作的患者。
 
早在2018年7月6日，华海药业就发布公告称，其在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，并在检出该杂质后立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，启动了主动召回的措施。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。
 
国药监局对此表示，NDMA属于2A类致癌物(即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限)，日常生活中都可能接触这种物质(例如腌制食品)，分析此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。
 
随后，国药监局组织专家开展风险评估，经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg缬沙坦计算)。
 
国家相关公告指出，使用含有NDMA杂质的缬沙坦制剂产品的患者不会有严重的健康风险，但长期使用可能会使癌症风险略有增加。因此，加强原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示至关重要。
 
此次通知中要求，研究和生产过程中应参考ICH M7指南的相关要求，从工艺分析、杂质控制和清除策略、质量研究以及杂质限度制定等各方面，整体控制原料药和制剂中与亚硝胺类化合物相关的风险。
 
例如，拟进行开发或研究开发中的原料药工艺存在生成亚硝胺类化合物的风险，药企应先分析亚硝酸盐，以及可能形成亚硝胺类杂质的相关试剂和溶剂在工艺中使用的必要性，尽量避免选择可能生成亚硝酸胺类化合物的生产工艺。
 
若必须使用时，则须根据工艺路线分析后续可能生成的亚硝胺类化合物结构，并优化工艺，增加适宜的杂质清除步骤，制定详细的过程控制策略，保证生产过程中此类杂质的有效去除。
 
对于已上市的原料药，如发现现行生产工艺中存在生成亚硝胺类化合物的风险，药企应及时展开相关研究，重新评估工艺的合理性，制定相关的控制策略和标准。
 
应选择具有较高灵敏度的测试方法(如GC-MS、HPLC-MS等)对亚硝胺类化合物进行检测和控制，并采用杂质对照品进行完整的方法学验证，保证亚硝胺类化合物能够准确有效的检出。
 
制剂生产企业在确定原料药供应商时，也应与原料药供应商进行充分沟通，控制潜在风险，必要时建立有效的内控标准，确认原料药的质量控制符合要求后，方能用于制剂的生产。