由于疗效标准的制定和患者的护理水平不同，药物在设计的临床试验与在真实世界的实际治疗情况的存在差异，这一直是科学家、患者及企业关心的问题。

Yescarta于2017年秋季获FDA批准，并在今年初的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示了其长期的疗效。根据ASCO的结果，最佳客观反应率（ORR）在8.7个月时为82％，在长期随访中，完全反应（CR）率为58％。

12月1日，美国三家医院的医生报道了美国Kite Pharma的Yescarta自2017年10月18号经美国FDA批准上市后真实世界的应用数据，包括有效性和安全性以及细胞因子相关的研究。

MD Anderson肿瘤中心的Dr Nastoupil 报道了来自17家中心的295例患者，截止2018年10月31日，共有274例患者接受Yescarta治疗，病人基本特征与ZUMA-1基本相似，虽然其中19%的患者ECOG为2分以上，43%的患者不符合ZUMA-1的入选标准，但在中位随访期3.9月的数据显示，ORR和CR与ZUMA-1相似，关于安全性的数据也具有可比性，更长期的随访正在进行中。

Dana-farber Center 的Dr. Jacobson（即该研究第一作者）回顾了6家中心的104例淋巴瘤患者数据（年龄中位数63.8岁；年龄范围，21 – 80岁），94例（90%）患者的淋巴细胞清除前国际预后指数（IPI）为0-1和48例（46％）≥3。

在中位随访时间5.6个月时，13例患者收集了T细胞但未进行CAR-T细胞的输注：其中，6例患者为疾病进展，2例患者为感染，3例患者的细胞在改造时出现技术问题，1名患者对桥接治疗有完全反应，1名患者被诊断为另一种恶性肿瘤。

50%的PR患者在随访中维持CR，总体ORR，DOR及安全性与ZUMA-1具有可比性。反应中位时间为4.9个月。与治疗反应相关的预测因素有D0天的低CRP值和单采时的高ALC值；在毒性预测方面，CRP峰值高与神经毒性相关，铁蛋白峰值高与CRS和神经毒性相关。

注射CAR-T细胞后0-28天浓度变化（图片来源：NEJM）

最新数据显示，在中位随访时间为27.1个月时，101例接受治疗的淋巴瘤患者中有37％仍处于缓解期。该研究的联合负责人Sattva Neelapu博士说：“此类患者的历史治疗中，中位生存期约为6个月，因此这是一个四倍的改善。”

101例患者注射CAR-T细胞后总存活率随时间变化情况（图片来源：NEJM）

通过回顾性研究发现，在真实世界的临床数据中， Yescarta与ZUMA-1临床试验相比，出现了类似的治疗反应和毒性。

来自MD Anderson肿瘤中心的Dr Sano报道了Yescarta在年长的R/R LBCL患者中的安全性和有效性，其中65岁以下52例，65岁及以上20例。结果显示：在反应率和存活率上两组相似；在安全性方面，CRS及CRES的发生率和严重性、妥珠单抗的使用、住院时长及ICU时长两组无明显差别，唯一区别是65岁以下患者组激素的使用率增加。对于年长患者的疗效和安全性仍需要更大样本的研究和更长时间的随访。

除上述口头报道以外，来自MD Anderson肿瘤中心的Dr. Neelapu的poster公布了Yescarta注册临床试验ZUMA-1的2年随访数据，中位随访27.1月的数据显示：93%在12个月CR的患者持续至24个月仍为CR，自随访一年后无Yescarta相关的新发CRS, NEs或5级以上毒性，未报道RCR或Yescarta相关的继发肿瘤。这些数据有力的支持Yescarta在真实世界的广泛应用。

关于毒性

据佩雷尔曼医学院医学博士Stephen Schuster说，大多数（96%）的患者在接受治疗后都经历过细胞因子释放综合征（CRS）。17例（16%）患者CRS为3级及以上；2例（2%）死于CRS。

58例（76%）患者在接受Yescarta治疗后出现神经毒性，其中29例（39%）具有3级或更高的神经毒性，这种毒性作用导致1例死亡。神经毒性作用中位发病时间为5天（范围0-34），中位发病时间为8天（范围1-52天）。患者接受tocilizumab （n = 70）和类固醇（n = 66）来对抗毒性时，30%的患者需要在重症监护室治疗一段时间。

6例患者死于疾病进展，5例死于毒副作用。

研究人员对毒性（主要是3级或更高级别CRS或神经毒性）进行的单变量分析发现，毒性与PS、肿瘤体积、IPI、既往治疗、桥接治疗或ZUMA-1试验中患者入选条件无关。

细胞遗传学和免疫组织化学染色发现，3例程序性死亡（PD）配体-1阳性肿瘤患者对CAR-T细胞治疗无效。根据染色结果显示，当CAR-T细胞水平在第7天达到峰值时，阳性反应可能与PD1、41BB、ICOS和Ki67的表达增加以及CC3表示的细胞凋亡有关。随后，CAR-T细胞在14天时减少。

Jacobson说：“在ZUMA-1试验中的偏差可能是由于入选了病情较重的患者。虽然CRS和神经毒性的发生率与ZUMA-1相似，但毒性与肿瘤体积无关。具有更高峰值的炎症标志物和绝对淋巴细胞计数表明了CAR-T细胞的峰值水平。”

她补充说：“对于特定的肿瘤患者，独特的联合治疗方法是必要的。联合治疗方法的试验结果支持在严格的临床试验标准之外使用Yescarta，虽然结果可能稍差”。

来源：医麦客

作者：杨姗琳 温丽敏