21号染色体上的一种神秘变异，在内斜视患者中，是第一个与常见斜视相关的变异

资源：

波士顿儿童医院

概要：

虽然一些罕见的斜视形式与特定基因有关，但常见的形式很难在基因上确定。一项新的全基因组关联研究，基于10年的工作，招募和研究内斜视（交叉眼）家庭是第一步。

斜视是一种常见的情况，其中眼睛不能正确对齐，向内，向外，向上或向下转动。 2%到4%的孩子有某种形式。有些病例可以用眼镜或眼部修补治疗;其他病例需要进行眼肌手术。但这些治疗并没有解决斜视的根本原因，专家认为这是神经系统疾病。

几十年来，医学博士Elizabeth Engle在波士顿儿童医院的F.M.柯比神经生物学中心一直在研究罕见的斜视形式，如Duane综合征，其中斜视是由有限的眼球运动引起的。她的实验室发现了多种基因，这些基因在突变时会破坏支配眼肌的颅神经的发育。这些遗传学发现已经产生了许多关于运动神经元以及它们如何发育和生长的见解。

最近，博士后研究员Sherin Shabaan，医学博士，博士，恩格尔的实验室一直在收集患有普通，非麻痹性斜视的家庭，其中双眼具有完整，正常的运动范围，但在任何凝视方向都没有正确排列。

这种“花园种类”形式的斜视在遗传上更难以确定。虽然它们显然是在家庭中运行，但它们并不遵循可预测的孟德尔主导或隐性遗传模式。相反，它们可能是由多个基因共同作用的变异引起的。

专注于内斜视

Engle，Shabaan及其同事决定专注于内斜视，其中眼睛向内转，使儿童看起来交叉眼睛。他们招募了大约1,200名美国白人血统的患者，其中大部分患者来自波士顿儿童。但即使仔细检查患者及其父母，也难以建立明确的遗传模式。

“即使在一个家庭中，妈妈也可能患有内斜视，而且孩子有外斜视[眼睛向外翻转]，”加入该项目的眼科医生，医学博士，医学博士Mary Whitman说。 “或者奶奶可​​以有外斜视，孩子有内斜视。或者妈妈记得'奶奶的眼睛有问题'。或者你可能在3岁时接受过眼科手术，但不记得为什么。“

最终，研究人员进一步缩小了他们对826名患有“非调节性”内斜视的患者的调查，这些患者无法用眼镜矫正。

“尽管在一般人群中如此普遍，但非调节性斜视的原因仍未定义，”Engle指出。

他们决定进行全基因组关联研究（GWAS） - 这是第一次用于研究内斜视的研究。

GWAS是一种大约15年前出现的技术，它使用已知的SNP遗传标记在大群体的基因组中进行搜索。它有助于发现影响常见的多基因特征的遗传变异，如身高，肥胖，糖尿病和高血压。鉴定的基因可以提供关于性状或病症的生物学的线索。

“我们没有达到成功实现GWAS所需的大量参与者，”Engle说。 “但我们有一个非常好的表型队列，所以我们决定继续前进。”

划伤表面

上个月发表在“眼科学与视觉科学”杂志上的研究结果很有意思，但不足为奇，鉴于参与者人数不多 - 有点令人失望。

“通常使用GWAS，你可以获得数十到数百次点击，”惠特曼说。 “我们有一个。”

他们的“命中”在来自英国和澳大利亚的689名患者的第二组中得到验证，是一个名为WRB的基因的内含子 - 一种改变WRB表达水平的非编码DNA，或者它的开启频率。

值得注意的是，WRB是一种“印记”基因，意味着它的表达取决于它来自哪个亲本。在这项研究中，患有斜视的患者更有可能遗传父亲的遗传变异。此外，WRB位于21号染色体上，患有21三体综合征的儿童（俗称唐氏综合症）具有较高的斜视发生率，这是一种有趣的联系。

更令人失望的是，这一发现并没有立即说明斜视是如何发展的。已知WRB参与蛋白质的加工，这是一种对所有细胞功能至关重要的“管家”工作。虽然恩格尔过去发现的许多基因都在特定的大脑区域发挥作用，但WRB在整个身体中表达得非常多。

“很难说它是如何导致斜视的，”恩格尔说。

波士顿儿童医学博士，眼科主任David Hunter博士对结果有不同的看法。他说：“这些研究结果代表了十多年来围绕家庭，进行仔细检查和收集样本的艰苦工作。” “终于，我们已经建立了一种与斜视相关的遗传关联，这种关联比任何人都能证明的更为明确。我们可能会学习一些非常出乎意料的事情，并且对于这种常见病症的难以捉摸的原因非常重要。”

搜索仍在继续

为了扩展他们的发现，恩格尔和她的同事正在国际上接触，希望找到新的斜视患者队列。这将增加GWAS分析的统计功效，并有望产生进一步的遗传关联。

恩格尔说：“这项研究是地面的一部分。” “最终，我们希望能够塑造一幅可能影响您对斜视的易感性的通路图片。”

惠特曼补充说：“考虑到常见的斜视是多么令人惊讶，我们对它的基因知之甚少。” “如果我们发现遗传原因，我们可以比较不同遗传原因的人对不同治疗方法的反应。大约85%的患者手术成功，但有些患者需要多次手术。如果我们弄清楚导致斜视的原因，可能会开辟治疗它的新选择。“

该研究得到了美国国立卫生研究院，波士顿儿童医院眼科基金会，澳大利亚国家健康与医学研究委员会等的支持。恩格尔还隶属于布罗德研究所，是霍华德休斯医学研究所的研究员。有关资助者，作者和从属关系的完整列表，请参阅该文章。