几十年来，二甲双胍（metformin）一直是治疗2型糖尿病的一线药物，通过抑制肝脏中的葡萄糖产生来降低血糖水平。二甲双胍还可改善肌肉组织中的葡萄糖摄取和使用。

二甲双胍对肝脏中的葡萄糖产生的影响很可能是通过线粒体呼吸链传递的。然而，这种药物增加肌肉组织中葡萄糖摄取的机制仍然是不清楚的。

如今，在一项新的研究中，芬兰赫尔辛基大学的Sanna Lehtonen教授及其团队在细胞培养物和动物模型中证实二甲双胍直接结合到脂质磷酸酶SHIP2上，降低它的活性。SHIP2活性的降低增加了肌肉细胞中的葡萄糖摄取并减少了足细胞或肾小球上皮细胞中的细胞死亡。相关研究结果于2018年10月15日在线发表在FASEB Journal期刊上，论文标题为“Metformin increases glucose uptake and acts renoprotectively by reducing SHIP2 activity”。

图片来自Lehtonen Lab/University of Helsinki。

脂质磷酸酶SHIP2抑制胰岛素信号通路。之前的研究已通过动物模型证实患有糖尿病的个体在其肾脏、肌肉和脂肪组织中具有升高的SHIP2水平。这降低了组织对胰岛素信号作出反应并降低其葡萄糖摄取的能力。升高的SHIP2浓度也增加足细胞的程序性细胞死亡。

除动物模型外，Lehtonen团队还在研究中使用了患者样本。他们的分析显示在未服用二甲双胍的2型糖尿病患者中，肾脏中的SHIP2活性升高了，此外足细胞丢失是显著的。在服用二甲双胍的患者中，肾脏中的SHIP2活性与非糖尿病患者一样，而且足细胞丢失也低于使用其他药物治疗的患者。

Lehtonen说，“我们的研究结果表明脂质磷酸酶SHIP2在调节足细胞中的葡萄糖代谢和细胞死亡中具有重要作用。因此，用二甲双胍或其他合适的药物调节SHIP2活性对于控制2型糖尿病尤其是预防相关的糖尿病肾病至关重要。”

了解二甲双胍的新作用机制有助于开展靶向药物治疗

二甲双胍的作用机制正在受到积极的研究，这是因为它对身体具有多种影响，这就使得它可能有助于治疗除糖尿病之外的疾病。更好地理解它的作用机制还有助于利用这种药物精确地治疗从中受益的患者群体。

Lehtonen说，“通过结合去年春天由Leif Groop教授和Docent Tiinamaija Tuomi发表的研究结果，我的团队强调了二甲双胍在治疗某些糖尿病患者中的重要性。”

基于2018年3月发表在Lancet Diabetes & Endocrinology期刊上的一项研究，Groop和Tuomi已提出将糖尿病分为五个亚型，其中的一个亚型是严重的胰岛素抵抗性糖尿病。患有这种类型糖尿病的患者有极高的风险产生糖尿病肾病。Groop和Tuomi估计，这类糖尿病患者将特别受益于二甲双胍。

Lehtonen团队获得的结果支持这一观点。Lehtonen说，“我们的研究结果证实二甲双胍可通过抑制SHIP2活性来保护患者免受肾脏损伤。这提供一种新的二甲双胍直接保护肾脏免受损伤的作用机制。根据近期的一项发现，二甲双胍通过影响肠道菌群来影响代谢。”

新的适应症和新的药物？

鉴定出二甲双胍的新作用机制可将二甲双胍的适应症扩展到除糖尿病之外的癌症和心血管疾病等疾病，而且在这些领域的研究已经开始了。二甲双胍还可能有助于调节衰老。

Lehtonen说，“我们的这项新研究强调了SHIP2作为一种药物靶标的重要性。之前的研究支持这一观点，不过了解到这种最常见的抗糖尿病药物精确地通过SHIP2起作用，会促使我们找到比二甲双胍更有效的新型SHIP2抑制剂。”