近日，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center）肺癌免疫学转化中心获得美国国家癌症研究所（NCI）的一项新的项目资助，以提高抗击实体瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的有效性。
具体而言，这笔1070万美元的拨款将用于支持未来五年的研究，评估肺癌和间皮瘤的CAR-T细胞疗法。该研究的主要负责人Steven M. Albelda教授表示：
尽管CAR-T细胞已经彻底改变了
白血病和骨髓癌的治疗方法，但我们在治疗实体瘤（如肺癌）方面还没有取得同样的成功。此次获资助项目的目标正是解决这个问题。
总体资助将包括三个相互关联的项目，所有这些项目将集中于探索在非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性胸膜间皮瘤（MPM）中，CAR-T细胞刺激其他免疫细胞，如树突状细胞和T细胞对
肿瘤作出反应的能力— —已知的“旁观者效应”（bystander effect）。
第一个项目是一项
临床试验，采用新设计的、高效的抗间皮素CAR-T细胞。该项目还将包括未来的试验，以评估靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR-T细胞的安全性和有效性。前两项试验的结果也将用于设计未来的第三项试验。目前，初步试验是与制药巨头
诺华合作进行的，但未来使用抗间皮素CAR-T细胞的试验将仅由宾大进行。
第二个项目将涉及跟踪CAR-T细胞及其对患者的影响。它将尝试回答CAR-T细胞在体内的存活时间、它们去向何处，以及是否可以激活其他T细胞反应的问题。
第三个项目将研究如何提高动物模型中CAR的有效性。由于并非所有
肿瘤细胞上都具有CAR的靶标，因此找到触发患者
自身免疫系统的方法以攻击CAR将会错过的
肿瘤细胞将是非常重要的，这是“旁观者效应”的另一个方面。该项目还将探索将CAR与其他疗法相结合以提高疗效的方法。
Albelda教授说：“这些项目的利害关系非常高。在实体瘤CAR-T疗法中实现我们已经在血液
肿瘤中看到的成功率将成为治疗这些癌症的主要模式转变。”
宾大向来是CAR-T细胞疗法的先驱，参与该项目的其他宾夕法尼亚大学研究人员包括CAR-T领域公认的“大牛”Carl June等科学家。
CAR T挑战实体瘤
除了具有可能导致严重的细胞因子释放综合症(CRS)以及神经毒性的安全性问题外，CAR-T细胞疗法的一大挑战在于针对实体瘤迟迟没有突破性进展，已经开展了多项临床研究，但结论大多是不痛不痒的。
目前，全球仅有
诺华（Novartis）、Kite Pharma两家公司的CAR-T产品获批上市，但均与实体瘤无关。
难度在哪，为什么成功的不是实体瘤？
不同于普通T细胞通过T细胞受体（TCR）识别抗原，CAR-T是通过加入一段外源基因使T细胞表面表达CAR受体，在其引导下攻击目标细胞，只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，具有一定的局限性，不能有效浸润到
肿瘤内部，因此在实体瘤上疗效不佳。
免疫细胞向
肿瘤病灶的转运是一个动态过程，由多个水平的复杂互动网络控制。
来自肿瘤细胞的细胞因子的不平衡分泌是造成肿瘤侧CD8+ T细胞归巢不足的主要问题之一：实体瘤可以分泌趋化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T细胞抵达
肿瘤，同时极少分泌帮助CAR-T细胞转运的CXCR3 和CCR5配体。
此外，实体瘤在基质细胞中含有大量的肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞通过分泌胶原蛋白，形成致密的肿瘤组织，导致
肿瘤内异常升高的间质压，成为阻挡CAR-T细胞浸润的物理屏障。
实体瘤内部普遍存在低pH、低氧、营养贫乏等不利于CAR-T细胞的存活和活化的因素。
肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的免疫抑制作用归因于肿瘤和免疫细胞产生的许多物质。此外，TME中富含调节性T细胞（Tregs）、髓系抑制性细胞（MDSC）、TAM和TAN（肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞），通过分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺和双加氧酶2-3来促进
肿瘤存活。
针对实体瘤的一些靶点
越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法
临床试验相继开展，以下是一些相关靶点：
例如，通过靶向间皮素（meso）治疗胰腺癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，通过靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌，通过靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌，通过靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。
以间皮素为靶点的CAR-T
间皮素（Mesothelin, meso）是一种膜锚定蛋白，高表达于多种
肿瘤组织，而在正常的间皮细胞中分布有限。
早在几年前，宾夕法尼亚大学和诺华就开发了以meso为靶点的CAR-T疗法，而且CARTmeso还是
诺华针对实体瘤推出的第一个CAR-T产品，适应症包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。
2018年7月，MaxCyte公司宣布基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被
FDA批准开始临床试验（NCT03608618），同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是meso。该
临床试验旨在通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。此外，通过静脉注射治疗其他实体瘤的CAR-T疗法也处在临床前开发状态。
今年10月10日，银河生物自主研发的抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液已正式获得
CFDA核准的药物
临床试验批件，这也是我国中西部和华南地区的首个CAR-T临床批件，以及
CFDA发出的第六个CAR-T临床批件。
值得注意的是，除了CD19 CAR-T项目外，银河生物的参股公司马力喏还在开发新一代CAR-T疗法，称为eCAR-T，结合了CAR-T和检查点抑制剂。到目前为止，eCAR-T已被提出多项专利，已有几种产品正在开发中，包括以meso为靶点的Meso-eCAR-T（适应症：肺癌、卵巢癌、胰腺癌等）。
其它以meso为靶点的CAR-T产品
结语
CAR-T作为目前
肿瘤免疫治疗领域的宠儿，全球的科研机构及生物技术公司都对其都倾注以巨大的开发热情。全球范围内的CAR-T临床研究统计中，中国已经超越美国，在
临床试验数量方面位居第一，并远远抛离欧洲。
然而，实体瘤的治疗与血液
肿瘤是有很大不同的，不论是CAR-T还是TCR-T，目前绝大部分实体瘤T细胞疗法还处于疗效初探阶段。据估计，只有大约四分之一的T细胞疗法
临床试验针对实体瘤。
随着越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法
临床试验相继开展，以及对
肿瘤微环境等影响因素的进一步研究，以及在更多联合疗法上的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗体等，这一领域一定会得到长足发展，有望在实体瘤适应症上重复CAR-T细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤患者方面取得的成功。（
生物谷 Bioon.com）
参考出处：
https://www.newswise.com/articles/abramson-cancer-center-receives-10.7-million-to-study-car-t-cells-in-solid-tumors-
https://www.bizjournals.com/philadelphia/news/2018/10/22/penn-researchers-land-10-7m-grant-to-study-car-t.html
https://clinicaltrials.gov
http://www.pharmexec.com/china-s-car-t-therapy-race
https://www.nature.com/articles/s41419-018-0278-6
美柏医健：CAR-T 细胞疗法应用于实体瘤治疗的挑战和解决方案
