作者：叶枫红

达克替尼

近日，FDA已受理辉瑞公司开发的达克替尼（Dacomitinib）的新药申请，用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，FDA针对此次申请授予了优先审查资格。同时欧洲EMA也受理了该药的上市申请。

目前肺癌的EGFR靶向药物已有很多，比如一代EGFR-TKI药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳。二代药物吉泰瑞（阿法替尼），三代药物泰瑞沙（奥西替尼）。但是我国肺癌患者人口众多，尤其EGFR突变肺癌患者是一个庞大的人群，急需更多更好的药物来进行治疗。

达克替尼是NSCLC治疗领域一个新的靶向药物。是由辉瑞公司开发的多靶点不可逆性TKIs，可与HER1、HER2和HER4酪氨酸激酶共价结合，从而更广泛和持久地抑制EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶磷酸化。体外研究显示其对由EGFR T790M或者HER2突变引起的吉非替尼耐药的细胞系和移植肿瘤仍有活性。

其实达克替尼从研发至今已有近十年的历史，是一个"老药"。但是由于治疗时机一直不明确，所以国外一直没能获得更大的突破。随着著名研究ARCHER 1050的结果公布，达克替尼也跻身EGFR突变NSCLC一线治疗的地位，我们一起来看看试验结果。

ARCHER1050试验设计

该研究是一项全球性、头对头研究。研究共入组452例初治EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，要求未合并CNS转移，按1:1的比例随机分配接受达可替尼（45mg/天，n=227）或吉非替尼（250mg/天，n=225）治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DOR和OS等。

研究结果

研究结果显示，达克替尼组vs吉非替尼组：

客观缓解率（ORR）相似：分别为75%和72%；

无进展生存期（PFS）：分别为14.7个月和9.2个月；

持续反应时间（DOR）：分别为14.8个月和8.3个月；

总生存期（OS）：分别为34.1个月和26.8个月；30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%。

不良反应

达克替尼组和吉非替尼组的腹泻发生率分别为87.2%和55.8%；食欲减退的发生率分别为30.8%和24.6%；甲沟炎发生率分别为61.7%和20.1%；皮炎痤疮发生率分别为48.9%和28.6%；口腔炎的发生率分别为43.6%和17.9%。但是，谷丙转氨酶升高的发生率在吉非替尼组更高，为39.3%，达克替尼组为19.4%。

这些数据表明，采用达克替尼作为EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗显著改善了患者的无进展生存期、持续反应时间以及总生存期。在一代靶向药物良好效果基础上，达克替尼再次把治疗标准拔高了。现在，携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者如果一线使用达克替尼，平均总生存已经接近3年，面对号称第一杀手的肺癌，这是很了不起的数据。

关于达克替尼这个药，还有两个特点大家应该了解。

第一，达克替尼对EGFR蛋白的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用达克替尼可能是更好的选择。

第二，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。这提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。这个结论还需后续试验证明，但是个非常重要的观察。肺癌患者的脑转移会严重影响生活质量，乃至寿命，如果新药能延缓脑转移，那就会带来巨大的价值。

ARCHER1050试验的意义非常重大，达克替尼的获批将为晚期NSCLC一线治疗迎来新格局。我们期待早日在中国上市，造福更多肺癌患者。

参考来源：

1. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Jun 4:JCO2018787994.

2. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.