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苏黎世大学

概要：

生物化学家已经确定了体积调节氯通道的详细结构。该细胞瓣膜响应肿胀而被激活，以防止细胞破裂。该蛋白质在中风后化学治疗的摄取和神经递质的释放中也起重要作用。因此，其活动的受控调节为新疗法开辟了一种有前景的策略。

人体细胞被膜包围，并与其环境处于渗透平衡状态。如果细胞周围的液体中的溶质分子浓度（渗透压）降低，细胞开始膨胀;在极端情况下，这可能导致细胞爆裂。为了避免这种情况，细胞激活LRRC8蛋白家族的体积调节的氯离子通道（VRAC）。如果细胞体积由于流入水而增加，则这些细胞阀打开以允许带负电的氯离子和不带电的渗透物流出，使细胞返回其原始状态。

体积调节的阴离子通道的结构

尽管仅在五年前才发现，但已经描述了这些细胞阀的重要特性。例如，众所周知，除了它们在体积调节中的作用外，VRAC在摄取用于癌症治疗的药物中起重要作用，并且它们是中风后神经递质不受控制释放的原因。尽管取得了这些进展，但VRAC的分子构成及其选择性的基础仍然难以捉摸。苏黎世大学生物化学系的研究人员现在已经在我们的理解中弥合了这一差距。使用低温电子显微镜和X射线晶体学，由Raimund Dutzler教授领导的团队确定了VRAC的详细分子结构。此外，研究人员通过电生理技术分析了蛋白质的功能特性。

从形式到功能

VRAC由六个亚基组成，它们围绕限定离子渗透孔的轴排列。位于膜中的蛋白质含有小的细胞外和大的细胞内结构域。后者可能在通道激活中起重要作用。细胞外结构域限制通道并起到选择性过滤器的作用。 “这种过滤器中的正极残留物吸引带负电荷的氯离子并允许它们渗透，同时排除较大的分子进入细胞，”Raimund Dutzler解释道。

治疗缺血和癌症的潜在方法

通过他们的工作，UZH科学家们为更好地理解细胞体积控制的分子机制奠定了基础。 “这些知识为潜在新型药物的开发提供了宝贵的基础，”Dutzler说。在脑缺血或中风的情况下，脑中的星形胶质细胞膨胀。由VRAC介导的神经递质谷氨酸的不受控制的流出对受影响的人具有不利后果。这些病例可以从特定阻滞剂的开发中受益。另一个潜在的应用涉及VRAC在癌症治疗中的作用：VRAC的细胞特异性激活可以改善治疗剂对癌细胞的摄取。