肿瘤免疫疗法能够通过活化人自身的免疫系统来治疗癌症。但肿瘤免疫疗法是一大类疗法，包含很多个研究方向，比如检查点抑制剂，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，以及过继细胞疗法 (Adoptive cell transfer, ACT) 等等。

一般而言，过继细胞疗法指的是T细胞相关的疗法，但有时也会使用NK细胞等其他类型的细胞。

相比直接活化患者体内的T细胞，ACT疗法具有很多优势。比如ACT疗法很容易就能在体外对T细胞进行扩增，从而克服肿瘤微环境对免疫细胞的抑制，而且可以人为挑选那些具有潜在的高抗肿瘤活性的T细胞。

上世纪六十年代的时候，人们对于T细胞的认知几乎还处于空白状态。当时科研人员发现免疫细胞能够介导试验动物模型中的免疫排斥反应，但由于当时缺乏在体外培养T细胞的有效手段，因此科研人员当时也无法获得足够量的免疫细胞应用于肿瘤的治疗。

但当时也发现，在经过放疗或者化疗之后的小鼠由于免疫细胞被大量清除，即使向小鼠体内输入少量的免疫细胞也能够观察到比较明显的抗肿瘤作用。

1976年，在T细胞生长因子IL-2被发现之后，科研人员就有了一个能够在体外扩增T细胞的方法。1985年，科研人员发现使用IL-2能够使一些转移性黑色素瘤患者出现长期病情缓解。这也就促使科研人员开始研究介导这一抗肿瘤作用的相关T细胞和抗原。

与此同时，科研人员也发现使用经过IL-2扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 也能够使一些实体瘤患者出现缓解。


应用TIL的过继细胞疗法

以上这些研究就为后续的研究奠定了基础。1988年科研人员首次证实了使用自身TIL的ACT疗法能够使转移性黑色素瘤患者产生客观应答。当时的TIL细胞中主要包含CD8+以及CD4+T细胞。

这也就首次获得了T细胞能够介导强烈的抗肿瘤免疫应答的直接证据：T细胞在人体的抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。

但是这种抗肿瘤作用的持续时间一般比较短暂，回输的T细胞在几天之后就在患者的体内消失的无影无踪了。

该领域的一个非常关键的进展源于2002年的一项发现，当时有研究证明在TIL细胞回输之前使用某些化疗方案清除患者体内的免疫细胞能够提高TIL的抗肿瘤作用，延长这些细胞在体内的生存时间。

然而科研人员很早之前就发现这种疗法一般只对黑色素瘤有效。为了扩大ACT疗法的应用范围，一些人在上世纪九十年代就开始尝试使用基因工程对T细胞进行改造，以使其表达特定的受体。这些研究也催生了TCR-T以及CAR-T疗法的成熟。

去年FDA批准了两款CAR-T疗法相关产品上市，同时也点燃了制药行业及投资人对细胞疗法的热情。但该领域仍然面临着不小的障碍（见：CAR-T疗法的下一城）。

Cassian Yee是MD安德森癌症中心的黑色素瘤肿瘤医学及免疫疗法的教授，也是ACT疗法的先驱之一。Cassian Yee是MD安德森的ACT技术平台的主要领导者。

目前Cassian Yee主要从事ACT疗法的三个比较有潜力的研究方向，一个是大家比较熟知的CAR-T疗法，一个是TIL疗法，除此之外他的团队还在研究内源性T细胞疗法 (ETC)。

与前两种疗法不同的是，ETC疗法既不需要从肿瘤中获取免疫细胞，也不需要对T细胞进行基因改造，而是依赖患者外周血中存在的具有抗肿瘤活性的T细胞来治疗癌症。一般来讲这类细胞在外周血中的含量极低，而且分离和扩增困难。

Cassian Yee的实验室已经分离出了多种T细胞，能够靶向广泛分布于多类型肿瘤的抗原。目前Cassian Yee团队已经使用ETC疗法治疗了多位传统疗法治疗失败的晚期癌症患者，一些病人在治疗之后能够产生持续的完全应答。而且他们发现对于检查点抑制剂治疗失败的患者该疗法同样有可能获益。