作者丨吴伟华

2018年7月25日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市，针对的适应症为前一种疗法治疗失败的不可切除性或转移性黑色素瘤。从申报上市到获批仅用了5个多月，这款风靡抗癌界的“神药”必将引领中国的肿瘤治疗跨入“免疫K时代”。

Keytruda（简称K药）是由肿瘤免疫巨头默克公司研发生产的抗肿瘤药物，是PD-1抑制剂家族的一份子。早在进入中国市场前，K药就已在上市三年的时间里功成名就，它一路投奔奇迹，治愈了患晚期黑色素瘤的美国前总统卡特、首个成功跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物、成功征服美国FDA一次获批15种肿瘤适用症等等，毫不夸张地说，K药是目前最成功的癌症免疫治疗药物。

K药是如何爆发了神力？

在我们人体自身的免疫系统中，有一位极其重要的免疫卫士叫做T细胞，当外界的有害物质想要侵入人体时，T细胞通常会诱发免疫反应，阻挡或消灭异物。PD-1就像是这位卫士的死穴，而肿瘤细胞则像个叛徒，用利器PD-L1狠狠地戳进了卫士的死穴，致使卫士无法再继续保卫我们的机体。此时，PD-1抑制剂（K药）就是卫士的盔甲，有效地阻断了利器的伤害，使得卫士可以继续为人体保驾护航。

说到K药的传奇故事之一，那必是在2017年5月FDA做的划时代审批，在医疗史上第一次没有按照肿瘤部位批准药物，而是批准在末线使用K药，即用于DNA错配修复缺陷致使的所有实体瘤，也就是不管肿瘤的原发病灶在哪里，只要存在高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），就都可以使用K药治疗。

可怎样才算存在MSI-H或dMMR？那就要先了解一下，什么是MSI-H和dMMR？MSI的检测方法和诊断标准又是什么？

MSI  微卫星（MS）是一种由1~6个核苷酸组成，具有高度多态性简单串联的DNA 序列，其作用复杂多样，在染色体结构的形成和重组中起重要作用，可影响基因的复制与表达。微卫星不稳定性（MSI）即由于复制错误导致微卫星区域出现碱基对的插入或丢失的现象。MSI 最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的特征，此后又发现于多种散发性肿瘤中，如胃癌、肺癌、子宫内膜癌。MSI可分为高不稳定（MSI-H）、低不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）。

MMR  MSI的产生与DNA 错配修复(MMR)系统的缺陷有关，MMR是一个涉及多种蛋白质的高度保守的细胞过程，在DNA 复制、基因重组或理化因素损伤的过程中出现，目前发现MMR相关蛋白至少存在七种，它们之间可特异性地结合形成功能性异二聚体，识别在DNA 复制过程中碱基对的错配和小核苷酸（1~4个碱基对）的插入或缺失。此外，MMR基因在双链断裂修复、凋亡、重组中也发挥作用。MMR可分为错配修复缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。

目前MSI的检测方法主要有两种：一种是采用PCR法对微卫星片段扩增检测其长度变化，另一种是采用免疫组化法检测相应MMR蛋白，其有很高的灵敏度和特异性。

PCR法：许多研究得出的结论因所选的MS位点的数量和类型不同而有差异，一般参照NCI 提出的针对HNPCC的MSI诊断标准，采用BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250这5个MS位点。

1. 高度微卫星不稳定性（MSI-H）为出现两个或更多阳性位点（≥30 %）；

2. 低频微卫星不稳定（MSI-L）为一个阳性位点（

3. 无阳性位点为微卫星稳定（MSS）。

免疫组化法：免疫组化主要检测癌组织中MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达：

1. 若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为dMMR，进而得出MSI-H。

2. 若显示无蛋白缺失，则判断为pMMR。

最近Ronald J Hause等人利用基因组全外显子测序技术，分析了18中癌症5930个基因组，发现其中14种癌症患者癌细胞中发生MSI，其中子宫内膜癌MSI频率最高为30%，胃癌与结肠癌为19%。研究发现10个最易发生MSI的位点普遍存在于各种癌细胞中，因此MSI检测可用于各类癌症患者中，使其获得更好的治疗。

14种常见癌细胞内发生MSI-H的频率

根据权威NCCN指南对MSI检测时机推荐：

1. 对于所有小于70岁的结直肠癌患者和大于70岁但符合Bethesda Guidelines的结直肠癌患者可接受林奇综合征筛查（IHC for MMR OR PCR for MSI）；

2. 免疫组化发现MLH1表达缺失但BRAF V600E存在，可排除林奇综合征；

3. 所有II期结直肠癌患者应该进行MMR或者MSI检测；

4. 所有转移性结直肠癌患者都应该进行MMR或者MSI检测。

神力爆发后的战绩？

K药作为肿瘤免疫治疗的扛把子，自上市后所提交的成绩单可谓是惊喜交集。据FDA的官方数据，149例符合条件的实体瘤患者接受了治疗，他们都带有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷。结果显示，患者的客观缓解率达到了39.6%，其中部分缓解者有48人，完全缓解者有11人。在出现缓解的患者中，缓解时长超过半年比例超过了78%。

正因K药爆发的神力让世人见到了它真正的实力，与2016年同期数据相比，Keytruda的销售额以173.3%的增速笑傲群雄。而在2018Q2季度，K药更是凭借在肺癌市场的稳健优势，销售额达16.67亿美金，以0.4亿美金的微弱优势险胜Opdivo。

2017年前三季度畅销抗癌药Top10

因此，功成名就的K药进入中国市场后又会再次取得怎样傲人的成绩，我们都拭目以待。

药引发的思考？

从2003年，K药项目的诞生，到如今的一举成名，K药的成功之路并不是一帆风顺的。最初，默克公司的研发其实落后于BMS公司好几年，对于默克公司来说，要想打赢这场硬仗，需要相对更加集中的投入。默克研发总监Roger Perlmutter认为Keytruda绝对是一款值得整个默克公司全身心投入研发的药物。事实证明了，Keytruda的领导团队是非常正确的，在有能力的研究者推进研究的过程中，还有远见和魄力的公司管理层人士为其保驾护航，才有了K药现在的传奇。

其实，除了默沙东这样的老牌肿瘤免疫巨头，近几年，富有创新性、实力雄厚、主攻肿瘤免疫的创新药公司不在少数，比如基石药业、科望生物、鸿运华宁等等，而这些公司虽然成立时间不长，但也取得了不错的成绩。就拿基石药业来说，今年5月份完成2.6亿美元大规模B轮融资，再到6月份短短20天内达成两项创新药跨境商业合作。而基石药业企业发展部全球主管、高级副总裁袁斌博士在加入基石药业前层担任默沙东癌症类药物商务拓展全球主管和执行总监，成功完成了超过30项项目并购、转让及Keytruda合作协议。科学事务高级副总裁JON WANG（王辛中博士）加入基石药业前，曾任波士顿默克研究实验室(Merck Research Laboratories)的免疫肿瘤学研究主任总监，期间为了更好地理解Keytruda耐药机制以克服目前在癌症治疗中的免疫疗法的各种障碍，领导和主持多个研究项目，还积极参加评估合作机会以丰富默克的产品线及扩大Keytruda的市场范围。

无论是老牌公司默克还是新兴公司基石药业、科望生物、鸿运华宁等等，优秀的团队配置不得不说是及其重要的，深谋远虑的将领才能领导好士兵打好胜仗，这是毋庸置疑的。因此，在向上发展的进程中，研发层和领导层都需要不断汲取知识，至少保证不会“书到用时方恨少”。为此，贝壳社特别设计了TP抗体药研发课，是贝壳社联合药咖荟、ACROBiosystems、泰格医药以及CABS (中美生物医药协会) 、SAPA-GP (大费城美中医药协会)、CABA(美中生物医药协会)等机构，联合打造的国内专业的抗体药研发课程。通过小班化培训和与一线科学家零距离互动，多维度看抗体药发展历程、研发现状和趋势；通过对各类疾病抗体药物研发案例解读，亲历抗体药的立项的全过程，启发研发思路。加入我们，或许可以碰撞出下一份神力！