1. 显著降低癌症转移风险，前列腺癌新药扩大适应症

近日，Astellas（安斯泰来）与Pfizer（辉瑞）联合宣布，FDA批准了其抗前列腺癌新药XTANDI®（enzalutamide）的补充新药申请（sNDA）。值得一提的是，该批准使Xtandi成为唯一一种可以用于转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的口服药物。Xtandi已经获批用于接受过多西紫杉醇或者未接受过化疗的转移性CRPC。

前列腺癌是全球男性中第二常见的癌症。2018年，在美国据估计有超过164,000名男性新发前列腺癌，而在欧盟，2015年的新发前列腺癌病例约为365,000。CRPC指在睾酮水平接近去势（低于50 ng/dL）的情况下依旧出现进展的前列腺癌。非转移性CRPC意味着没有临床可检测的证据表明癌细胞扩散到身体的其他部位，但有升高的前列腺特异性抗原（PSA）水平。许多PSA水平快速升高的非转移性CRPC患者将发展成为转移性CRPC，需要一款有效的药物来控制他们的病情。

Xtandi是一种特异性雄激素受体抑制剂，它能够阻断雄激素与受体的结合，而且能抑制受体向细胞核内转移并且抑制雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，而且对雄激素信号通路也有抑制作用。

FDA此次对Xtandi扩大适应症的批准是基于3期临床试验PROSPER的结果。PROSPER是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国临床3期试验，旨在评估与单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）相比，Xtandi加ADT组合疗法，对非转移性CRPC患者的疗效和安全性。试验在1,401名非转移性CRPC患者中开展。患者以2：1随机分组，接受Xtandi加ADT（组合疗法）或安慰剂加ADT（单独使用ADT）治疗。试验的主要终点为无转移生存期（MFS），关键次要终点包括PSA水平上升前的时间段长度（time to PSA progression），第一次需要使用新的抗癌药物前的时间段长度（TTA）和总生存期（OS）。试验结果显示，与单独使用ADT相比，组合疗法显著降低了癌症发生转移或死亡风险，中位数MFS为36.6个月对比14.7个月（HR = 0.29 [95%CI：0.24-0.35]; p <0.0001）。此外，与单独使用ADT相比，组合疗法显著延迟了PSA水平上升前的时间段长度（中位数37.2个月对比3.9个月）和TTA（中位数39.6个月对比17.7个月），组合疗法能将PSA水平上升的风险降低93%（P<0.0001），同时将患者需要使用新的抗癌药物的风险降低79%（p<0.0001）。在最终MFS分析时，总生存（OS）数据尚未成熟。PROSPER临床试验中出现的副作用与enzalutamide在以前的临床试验中的副作用一致。

2. 提早结束临床实验，前列腺癌新药前景看好

近日，瑞典医药公司DexTech Medical宣布提早完成一项2b期临床试验，该试验旨在测试在研药物OsteoDex在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效和安全性。

前列腺癌是全球男性中第二常见的癌症。每年大约75万名美国男性确诊患有前列腺癌，而且疾病最严重的形式，即转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）每年会导致约14万人死亡。前列腺癌易于转移到骨骼。骨骼组织包含两类主要细胞，即构建骨的成骨细胞和破坏它的破骨细胞。骨细胞和肿瘤细胞之间通过分泌生长因子交换信号，这会刺激正常骨细胞的破坏和转移性癌细胞生长的过程，这种作用被形容为“恶性循环”。

DexTech Medical的主要目标就是mCRPC患者。OsteoDex是该公司四种产品中的领头候选药物，与其他前列腺癌药物相比，它的副作用极小。这点至关重要，因为该类患者对治疗副作用敏感。OsteoDex是属于所谓的模拟物（mimetic），意味着它模仿天然物质与骨骼的结合。OsteoDex能像焦磷酸盐那样与骨骼结合，焦磷酸盐是一种调节骨骼矿化的天然物质。该药物通过破坏或抑制骨细胞和肿瘤细胞之间相互刺激的“恶性循环”起作用。OsteoDex对前列腺特异性抗原（PSA）几乎没有影响，但对骨标志物有显著影响，骨标志物是骨破坏或异常骨形成（溶解或爆发活动）的标志，例如碱性磷酸酶（ALP）。另外，DexTech的临床前研究表明，OsteoDex具有针对骨骼转移的晚期乳腺癌的潜力。尽管骨骼肿瘤是主要目标，公司也在软组织肿瘤中看到了显著的效力。

这次提前结束的2b期临床试验是随机、双盲、剂量发现、重复剂量、多中心研究，用于治疗CRPC及骨转移患者，首要终点是评估用三种不同剂量OsteoDex治疗后，在12周时骨代谢相关标记物（ALP和S P1NP）与基线的相对变化。据DexTech称，OsteoDex显示出强大的双重作用模式，对骨转移具有明显的效果，并且高度耐受，只出现轻微副作用。

3. 合成致死新机制！有望攻克PARP抑制剂耐药性

Onxeo公司近日宣布，评估在研新药AsiDNA™（DNA修复抑制剂）与PARP抑制剂（PARPi）联合使用的临床前研究取得了积极成果。结果显示，在PARPi治疗后，AsiDNA™有预防肿瘤细胞产生耐药性，甚至逆转肿瘤获得性耐药的能力。并且，在抗PARPi，同源重组机制有效（HR proficient）实体瘤的体外和体内模型中，联合治疗显示了强烈的协同抗肿瘤活性。

PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是细胞中一种重要的DNA修复蛋白。PARPi则是针对PARP进行抑制的癌症疗法，亦是首个临床批准的旨在利用“合成致死”概念的药物。“合成致死”指的是同时改变两种基因或蛋白质会导致细胞死亡，而单独改变其中一个基因/蛋白质则不会。当这个概念应用于癌症治疗领域时，A代表的可以是某个致癌基因，肿瘤抑制基因或者致癌过程/途径，仅有A出现变化还不足以令癌细胞死亡，只有B也同时满足才能达到杀死癌细胞的效果。一旦鉴定出能与A有合成致死效果的B，就有可能将其作为在A功能有障碍的肿瘤细胞的治疗靶点。比如说，同源重组（HR）是细胞主要的DNA修复途径，某些肿瘤的HR机制有缺陷（A的变化），因此可能依赖于PARP介导的DNA修复以存活，所以PARP抑制剂（B，产生合成致死）已成为HR缺陷肿瘤的研究热点和有效治疗策略。然而，与其他靶向治疗一样，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出现。所以，如何消除癌细胞对PARPi的抗性是个挑战。

Onxen公司的AsiDNA™是针对DNA损伤反应（DDR）的"first-in-class"DNA修复抑制剂，可模拟肿瘤细胞中的双链DNA断裂激活修复途径，然后从靶点移走修复酶，通过激动剂和诱饵的方式耗尽细胞。AsiDNA™已经通过局部给药的方式，成功完成了针对转移性黑色素瘤的1期临床试验，目前正在进行一项名为DRIIV的1期临床研究，评估针对实体瘤（IV）的全身给药的效果和安全性。

数据显示，在HR proficient的TNBC（三阴性乳腺癌）和SCLC（小细胞肺癌）的体外模型中，AsiDNA™能维持PARP表达，而这个修复酶会被PARPi抑制，从而消除了对PARPi的耐药性，甚至包括对PARPi耐药的癌症模型。PARP表达下调是支持PARPi耐药性发生的机制之一。由于AsiDNA™能够超活化PARP，在用AsiDNA™处理后增加了癌细胞中PARP蛋白的表达，这结果支持了使用AsiDNA™来维持对PARPi治疗的敏感性。

另外，在HR proficient 的TNBC体内模型中，采用PARPi药物olaparib联合AsiDNA™治疗，比单独使用olaparib治疗所观察到的完全缓解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型中，olaparib联合AsiDNA™也抑制了对olaparib耐药的肿瘤生长！

4. 治疗成人最常见白血病，新药递交补充上市申请

日前，罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）宣布向FDA提交了关于Venclexta（venetoclax）的补充新药申请（sNDA）。如果申请获批，Venclexta可与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合治疗不适用高剂量化疗的急性骨髓性白血病（AML）初治患者。

AML是成人中最常见、存活率最低的侵袭性白血病。65岁以上的老年患者五年生存率不足5%。据统计，美国每年约有2万人诊断出AML，欧洲约有1.8万人。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。

由基因泰克与艾伯维（AbbVie）合作开发的Venclexta是一种能选择性结合BCL-2蛋白的小分子抑制剂。BCL-2在细胞凋亡（程序性死亡）中起重要作用。AML中BCL-2的过度表达已被证明与该病对特定疗法的抗性相关，而阻断BCL-2蛋白则可能恢复细胞的“信号系统”，让癌细胞实现自我摧毁，达到抗癌目的。

此次申请提交是基于两项临床试验研究的结果，其中1b期的M14-358研究（NCT02203773）旨在评估Venclexta作为联合疗法与去甲基化药物阿扎胞苷（Azacitidine）或地西他滨（decitabine）联用，针对未经治疗但不适于高剂量化疗的60岁及以上AML患者的有效性和安全性；而1b/2期的M14-387研究（NCT02287233）旨在评估Venclexta作为联合疗法与LDAC联用，针对未经治疗但不适于高剂量化疗的60岁及以上AML患者的有效性和安全性。两项研究皆为临床剂量递增和扩增研究，研究终点皆包括完全缓解率（有无全血计数恢复，CR/CRi），OS（总生存期）和安全性。

M14-358的试验结果显示，Venclexta（400毫克）的CR / CRi为73%。所有Venclexta剂量组的中位OS为17.5个月（95%CI：12.3-尚未达到）。M14-387的试验结果显示，Venclexta（600 mg剂量）的患者CR / CRi为62%。中位OS为11.4个月（95%CI：5.7-15.7）。

5. 治疗晚期肝癌，Keytruda获优先审评资格

日前，默沙东公司 (MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。在这项申请中，默沙东公司的抗PD-1疗法将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者。

HCC是成年人中最常见的肝癌。它在被诊断出来时通常已经进入晚期，因此是实体瘤中致死率最高的肿瘤类型之一，患者的5年存活率不到15％。

Keytruda是属于免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫疗法。它是一种人源化的PD-1单克隆抗体，通过阻断PD-1与它的配体PD-L1和PD-L2之间的结合，从而激活T淋巴细胞，利用人体自身的免疫系统达到消灭肿瘤的目的。Keytruda已经被FDA批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤等等。

这项sBLA是基于名为KEYNOTE-224的非随机，开放标签，多中心临床2期试验的结果，招募了104名HCC患者进行Keytruda治疗，这些患者曾经接受过sorafenib的治疗，但是他们无法耐受sorafenib疗法或者在接受治疗后肿瘤继续恶化。

试验结果表明，Keytruda在这些患者中达到的客观缓解率为17％，1％的患者达到完全缓解，16％的患者达到部分缓解。另外有44％的患者病情稳定，34％的患者病情继续恶化。

除了KEYNOTE-224临床2期试验以外，默沙东还正在进行两项关键性临床3期试验，检验Keytruda治疗HCC的效果。KEYNOTE-240和KEYNOTE-394临床3期试验将检验Keytruda作为单独的二线疗法治疗晚期HCC的效果。同时默沙东公司还在进行其它临床试验，检验Keytruda与其它药物 (例如lenvatinib) 组合治疗HCC的疗效。

参考资料

[1]U.S. FDA Approves XTANDI® (enzalutamide) for the Treatment of Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)

[2]Swedish Biotech DexTech Medical shoots for billion dollar prostate cancer market — concludes phIIb study early

[3]New Preclinical Results on Onxeo’s AsiDNA™, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors

[4]Genentech Announces Submission of Supplemental New Drug Application for Venclexta for People With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy

[5]FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma