QbD的本质是阐述产品质量是在设计时赋予的，而不是通过生产或检验注入到产品中的，是应用于生物医药研发、生产的一种理念，也是一种系统的、基于科学分析的方法。

我国2010版GMP也引入了“质量源于设计”的理念，强调了药品生产与药品注册、上市制度的有效衔接，药品一经获得批准，进入生产环节，就必须将与药品注册相关的安全性、有效性和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。实施QbD理念，将有助于全面提高我国药品生产水平和质量，并有助于企业获得国际商机。

在线过程分析技术（PAT）助力QbD的具体实施

据FDA定义，PAT首先是一个系统，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制，原材料和中间产品的质量控制及生产全过程控制，确保终产品质量达到认可标准的程序。因其在促进和加强QbD理念在医药生产和研发领域的实施而得到FDA的大力推崇。

生物制药需要很多复杂的缓冲液，而缓冲液的准确和重复对产品质量影响很大。以下将着重讨论以PAT技术为基础的在线液体稀释配制系统在生物药下游纯化配液过程中的应用。

传统配液系统多依赖人工手动完成，如图2中所示，配液罐规模为1000L，必须连续配制两次才可实现2000L目标缓冲液的配制。该配液过程耗费人力物力多，且难以避免人为因素导致的差错，比如药品称量不准或稀释用注射用水加量偏差。并且目标缓冲液须通过质控的各项检测指标后方可用于生产，配液周期长。配液罐如用于其它液体的配制，还须进行彻底的清洁和验证。另一个不容忽视的问题是这些大的配液和储液罐将占用较多资金和厂方空间。

传统配液方式存在的诸多问题和不便促使配液相关设备质量和性能的提升逐渐成为生物药领域关注的焦点，以PAT技术为基础的液体在线稀释配制系统的开发解决了以上潜在的监管和金融问题。图3所示为荣捷生物工程(苏州)有限公司研发生产的符合GMP要求的液体在线稀释配制系统。

如图4所示，PAT在线液体稀释配制系统共需3台泵，分别与注射用水、母液和pH调节用酸碱相连，通过pH、电导、温度等在线监测仪表实现对目标缓冲液的检测，并通过自动反馈控制系统调节各液体的流速及加量。 

该配液系统已进行了相关缓冲液配制实验。其中泵A与注射用水(WFI)相连，泵B与1M醋酸溶液连接，泵C与1M Tris溶液相连。目标是配制含216mM的Tris(1X)和284mM的醋酸缓冲液，已知目标缓冲液的电导率和pH值分别为9.42mS/cm和5.04，将所需的电导率和pH值作为系统的目标设定值，同时确定可接受的缓冲液标准，本实验规定目标缓冲液可接受波动范围为电导率值± 0.1mS/cm和± 0.1个pH单位。

当3种液体(注射用水、醋酸、Tris碱)按比例泵入混合室时，浓缩母液被稀释至原倍目标缓冲液。此时，通过在线过程分析仪表(pH、电导和温度探头)对过程溶液进行监测，并把测量数据传输给过程反馈控制回路，控制系统将测量数据与目标值进行比对和计算来调节各泵输出情况。通过数据的持续监控与反馈调节，使过程缓冲液逐渐趋于目标设定值。当测量值不在可接受范围内时，液体通过废液阀和管路排出系统，直至各检测指标符合要求。只有合格的缓冲液才能进入储液罐或层析柱進行生物药分离，从而确保层析分离工艺的稳定性和可重复性。

使用荣捷PAT在线液体稀释配制系统的配液结果如图5所示。电导率目标值和过程实时监测值分别用红线和黑线表示。pH设定值和过程实时监测值分别用紫色和绿色线表示。可以看出，在系统60min的运行过程中，目标缓冲液的电导率和pH值均在QbD设计空间范围内。该实验表明PAT液体在线稀释配液系统可实现配液过程的持续监测和偏差纠正，以保证缓冲液各检测指标的合格与稳定。精确的和可重复的液体配制，是层析分离效果与QbD预先设计相符的前提条件之一。另外，使用该系统还可节省人员投入，规避人为因素导致的误差(如母液配制或药品称量)。不仅如此，还可减少配液罐和储液罐的使用，既节省厂房空间又大大减轻罐体清洁验证带来的烦恼。总之，PAT在线配液系统的应用将在一定程度上提升QbD理念在生物药领域的实施效果。目前，已有一些药企开始将QbD理念和PAT用于药物研发和生产，并有多篇论文发表用于阐述该理念的实施与效果。[3,4,5]

小结

参考文献：

Single-use Systems Eliminate time-Consuming, Non-revenue generating activities. BioProcess Int. 7(6)2009: S4-S8

[2] ICH: Pharmaceutical Development, 2006, May. Fed. Reg. 71(98)2006; www.ich.org/lob/media/MEDIA4986.pdf 

[3] Rathore AS, et al. Quality By Design: Industrial Case Studies on Defining and Implementing Design Space for Pharmaceutical Processes — Part 1. BioPharm Int. December 2008 

[4] Rathore AS, et al. Quality By Design: Industrial Case Studies on Defining and Implementing Design Space for Pharmaceutical Processes — Part 2. BioPharm Int. December 2008

[5] Li, M.,Kamat, V., Yabe, H., Jariwala, S., Miyabayashi, T. PAT-based In-line Buffer Dilution in Downstream Bioprocessing,, Pharmaceutical Technology, , October 1, 2010