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斯坦福医学

概要：

生物工程师已经想出了一种方法来制造noscapine，一种非麻醉性咳嗽抑制剂，在鸦片罂粟中天然存在于啤酒酵母中。

斯坦福大学的生物工程师已经想出了一种方法来制造诺斯卡品，这是一种非酒精性咳嗽抑制剂，在鸦片罂粟中天然存在于啤酒酵母中。

研究人员将25种外源基因插入单细胞真菌中，将其转化为生产该药物的高效工厂。许多插入的基因来自罂粟，但其中一些来自其他植物，甚至来自老鼠。所有这些基因都是酶的配方：蛋白质机器一起工作，可以从简单的原料制造复杂的物质。

研究人员还修改了一些植物，大鼠和酵母基因以及酵母增殖的培养基，以帮助一切工作更好。其结果是诺斯卡品的产量提高了18,000倍，与将植物和大鼠基因插入酵母后可获得的结果相比。

“这是一项将改变我们生产基本药物方式的技术，”生物工程教授Christina Smolke博士说。

她说，对于商业可行性来说，还需要进一步的百倍改进，但是大部分的改进可以通过用大型生物反应器代替简单的实验室瓶来实现。

描述这项研究的论文将于4月2日在线发表在美国国家科学院院刊上。 Smolke是高级作者。 Yanran Li博士，曾任加州大学尔湾分校化学与环境工程系助理教授，曾任博士后研究员，博士后研究员Sijin Li博士分享主要作者。

作为癌症药物的承诺

诺斯卡品的止咳能力于1930年被发现。自20世纪60年代以来，该药被广泛用作亚洲，欧洲和南美洲以及加拿大，澳大利亚和南非的止咳药。临床前试验表明诺斯卡品可能是一种癌症药物，对健康细胞的毒性低于目前可用的化学疗法。

但是，诺斯卡品唯一可行的来源是鸦片罂粟。每年从植物中提取许多吨诺斯卡品，这需要一年的时间才能成熟。虽然诺斯卡品本身无害，但罂粟的非法潜力需要昂贵的控制和限制性规定。植物只能在一个集中的地理区域合法种植。诺斯卡品生产的罂粟总数在澳大利亚有一半，其余大部分在印度，法国，土耳其和匈牙利，使得全球的诺斯卡品产量受到当地环境事件和不同土壤和营养条件的影响。此外，天然存在的诺斯卡品必须与许多分子伴侣彻底分离，麻醉剂和其他物质不会在酵母中发生。

酵母Smolke的生物工程组可以在三天或四天内出大量的诺斯卡品。研究人员通过将诺斯卡品生物合成途径的三个独立部分拼接成单一酵母菌株来实现这一结果。

Smolke说，最初，诺斯卡品的产量很微薄。 “传统上，我们从自然界获得药物，主要来自植物，但植物的分子生产线已经发展到优化植物的生存，而不是将我们人类想要得到的一种物质，“ 她说。 “另外，我们把它们放到我们的酵母菌株中，这是外来的草皮。酵母细胞和罂粟细胞有很多共同之处，但在某些方面它们与地球和火星不同。”

每种酶都能催化自己有限的一组化学反应。因此，复杂化学品的合成需要不同酶的整个装配线彼此协同工作，理想情况下，生产链中的每种酶只产生足够的给定中间产品以保持下一个中间产品的繁忙。与工厂输送带一样，任何时候活动太少或太多都会堵塞生产线。酶也需要能量供应，其中一些需要额外分子的协助，这些分子可能来自它们来自的有机体，但不一定在酵母细胞中。

火星上的士兵

“就好像我们抓住了来自不同单位的几十名士兵，将它们部署在火星上，并告诉他们每个人：'现在，我不仅把你放在火星上，而且还希望你在这里完成一些认真的工作，并且我希望你能够与之前没有合作过的其他士兵一起工作 - 他们中的许多人都是陌生人，“Smolke说。 “祝你好运，我们对它们进行了修改，以保持它们在这个星球上的形状，并且更好地相互配合，并且我们推动酵母来帮助这些酵素获取他们完成工作所需的资源。”

除其他外，这牵扯到指导多巴胺产生的大鼠基因中，多巴胺是诺斯卡品合成中的关键中间体。多巴胺在植物中的生产知之甚少，但由于多巴胺作为动物神经系统中的关键化学物质的重要性，已经对哺乳动物中负责其生产的酶进行了深入研究。

科学家们使用CRISPR这一基因编辑工具来改变插入的基因，使得他们编码的酶在他们新家的异国酸度，渗透特性和化学成分中最有效地发挥作用。他们还加快了酵母生产化学品的水平，否则这些化学品的含量太低，无法维持强壮的诺斯卡品生产。

斯莫克说：“我们不再局限于大自然的能力。 “我们正在进入一个可以借用自然药物制造工艺的时代，并且利用基因工程建立了我们想要的微型生物工厂。”

斯坦福大学技术许可办公室持有与本研究结果相关的知识产权未决专利。

位于加利福尼亚门洛帕克的生物技术公司Antheia Inc.于2015年共同创立Smolke，该公司已获得斯坦福大学的技术许可，目前正致力于将酵母中的诺斯卡品生产商业化。 Smolke是Antheia的首席执行官。