每年的 ASCO 年会都会有一些重要的肿瘤学临床研究公布，给医生如何深入治疗癌症患者提供重要见解。但是公布的研究结果并不总是清晰的，特别是在快速发展的免疫治疗领域。以下是三个研究人员仍在努力回答的问题：

1、Keytruda 和 Opdivo 真的有那么大的不同吗？

今年 4 月，百时美施贵宝（BMS）的一位高管登上了头条，他声称其免疫疗法 Opdivo 和默沙东的 Keytruda 实际上大同小异，就是百事可乐同可口可乐的区别。

这两种药物都抑制被称为 PD- 1 的免疫检查点分子。这两家公司也都赢得了美国 FDA 批准的用于多种癌症的治疗。然而，这些言论似乎忽略了这两种药物在肺癌中所采取的不同途径。

Opdivo 的收入仍然超过 Keytruda，它以一项大规模的用于非小细胞肺癌一线治疗试验的失败而出名。这为默沙东公司打开了大门，该公司在利润丰厚的该市场上获得了两项批准。

在今年的 ASCO 会议上，默沙东公布了一项与 BMS 两年前失败试验大致相似的研究的数据：Keytruda 与化疗对照在广泛的 PD-L1 表达水平超过 1% 非小细胞肺癌患者中进行的研究。

然而，与 Opdivo 不同的是，Keytruda 成功了。默沙东的药物使整个研究人群中的死亡风险降低了 19%。虽然高水平的 PD-L1 患者受益最多，但结果回避了为什么这两种药物疗效如此不同的问题。

纽约大学医学院胸部肿瘤学主任 Leena Gandhi 表示：“相信这些试验实际上更相似，而不是不同，或许是研究设计分离结果的原因。”

针对让化疗失败的患者在研究中继续接受免疫治疗的方案，Gandhi 表示：“总体存活率尽管在默沙东 Keynote-042 研究中被认为是重要的，而在 BMS 的 CheckMate-026 并不具有临床意义，但我认为部分原因是交叉的差异所致。”

超过 60% 的患者在 CheckMate-026 研究化疗后接受了随后的 Opdivo 治疗，而 Keynote-042 研究中只有 20% 的化疗组患者后来接受了免疫治疗。

癌症研究所所长 Jill O'Donnell Tormey 表示：“我认为这两种药物非常相似。我认为是研究设计和病人选择导致了差异。”

这是否属实仍是一个悬而未决的问题。然而，无论怎样，百时美施贵宝都面临着在 Keytruda 占据制胜地位的市场上击败默沙东的艰难战斗。

2、肺癌患者应接受哪一种一线免疫治疗方案？

肿瘤学家有证据表明 Keytruda 可以帮助某些转移性 NSCLC 患者活得更长。

但问题仍然是哪些患者最好是接受 Keytruda 单独治疗，以及哪些患者会从 Keytruda 和化疗组合中获得更大的益处。

在今年的会议上提出的两项关于 Keytruda 的 3 期研究的结果帮助描绘了一个更清晰的画面，突出说明 Keytruda 在疾病的初步治疗中所起的主要作用。

目前，Keytruda 是唯一被批准用于非小细胞肺癌一线治疗的免疫疗法。该 PD- 1 抑制剂用于单药治疗 PD-L1 蛋白表达超过 50% 的患者，同时可结合化疗治疗所有非鳞状非小细胞肺癌患者。

新的数据显示，将 Keytruda 与不同的化疗方案结合在一起，也可以延长鳞状非小细胞肺癌患者的生存率，而不用考虑 PD-L1 的表达。这表明，对于所有没有 EGFR 或 ALK 等驱动突变的非小细胞肺癌患者，Keytruda 加化疗是一个比单纯化疗更好的选择。

第二项在 PD-L1 表达超过 1% 的非小细胞肺癌患者中进行的 Keytruda 对照化疗的临床研究也引起了会议的广泛关注。试验结果发现，相较于化疗，Keytruda 单一疗法降低了广泛选择的患者的死亡风险。

然而，大部分的生存受益都是由高 PD-L1 水平患者的缓解所致。

Gandhi 对此评论：“这种获益显然是由较高的 PD-L1 亚组驱动的。对于那些 1% 到 49% 的患者来说，这种好处根本没有那么明显，因为更大比例的患者没有从免疫治疗中受益。”

然而，单药 Keytruda 比化疗的毒性小得多，这表明它可能对那些不太适合化疗的患者起到一定的作用。

领导第二次 Keytruda 研究的 Gilberto Lopes 在接受采访时说，医学上的共识很可能会围绕着对 PD-L1 表达在 1% 到 49% 之间的患者进行免疫治疗联合化疗，同时选择在 PD-L1 高表达的个体中进行 Keytruda 单药治疗。

然而，通过默沙东的竞争对手罗氏和百时美施贵宝对他们自己的检查点抑制剂进行的研究，发现这种方法可能会变得复杂。

特别是 BMS 正在开发两种免疫疗法 Opdivo 和 Yervoy 的联用治疗，这可以为那些表达不同的生物标志物，即肿瘤突变负荷患者提供一种不需要化疗的选择。

然而，目前清楚的是免疫治疗在一线肺癌治疗中所起的作用。

Gandhi 在会议上说：“单独化疗不再是治疗非小细胞肺癌的一线标准。”

3、开发步伐太快以致于较难开展联合试验大型研究？

免疫疗法与其他药物相结合一直是该行业在癌症研究领域投资的焦点之一。5 款获批的检查点抑制剂共涉及超过 1100 个正在进行的联合研究试验。

到目前为止，除了免疫治疗和化疗联合外，所有的研究活动都没有取得明显的成功。

例如，今年早些时候，一项受到密切关注的关于 IDO 抑制剂 epacadostat 和 Keytruda 治疗黑色素瘤的 3 期研究失败了，这表明 Incyte 的药物并没有增加任何益处。这对该行业进展最快的组合之一是一个沉重的打击，引发了人们对这两家制药公司是否动作过快的疑问。

投资者现在似乎担心，另一个引人注目的组合可能会遵循同样的模式。周一，由于投资者领会了 NKTR-214 联合 Opdivo 研究的进展，Nektar Therapeutics 损失了 60 亿美元的市值。在几十个病例中获得的有希望的数据的鼓励下，合作伙伴们开始了对这两种药物治疗黑色素瘤、肾癌和膀胱癌的后期研究。

这一决定使人怀疑，这些公司是否有足够的数据可以进入 3 期试验，特别是在第二组病人似乎没有同样高水平的反应的情况下。

这是一个整个领域都面临的问题，因为公司不得不权衡等待更多（或任何）随机数据还是快速推进联合治疗研究。

与此同时，其他人认为，当有足够的证据表明潜力很大时，该领域值得投资。

礼来早期肿瘤学发展主管 Kim Blackwell 表示：“在进入 3 期试验前，很容易理解需要一项随机 2 期试验的支撑。但是这里也有一个时间因素。如果你有很好的科学知识，而且在早期有一种安全的药物，有时直接进行大型临床试验可能会使你更快。我们的病人需要更好的治疗。”

参考来源：https://www.biopharmadive.com/news/unanswered-questions-immunotherapy-asco-cancer-conference/525018/