编者按： 在专科药和生物技术领域，拥有超过 20 年销售经验的 Corey Davis 博士现专注于阿片类流行危机对美国的影响以及非阿片类药物替代治疗疼痛的发展。Davis 博士目前是 Seaport Global Securities 股票研究部的总经理。

对于这个行业的研发状况，Davis 博士表示，生物技术公司和医药公司希望医疗健康提供方和保险公司搁置廉价而有效的阿片类止痛药，而支持新的、更昂贵的非阿片类药物，但这条说服之路非常的艰辛。 Davis 博士说，生物技术和医药公司的一个关键目标是，解决阿片类药物所造成的医疗健康系统的总体负担，不仅是与成瘾性相关的巨额费用，还应包括手术后因阿片类药物所产生的副作用如镇静，呼吸抑制和便秘等，而在医院进行额外治疗的成本。 

Davis 博士于 2017 年 12 月加入 Seaport Global，之前他任职于 HC Wainwright ＆ Co.。他还在 Canaccord Genuity 度过了两年，在 Jefferies 度过了四年，在 Natixis Bleichroeder 度过了三年。他于 1997 年在 Hambrecht ＆ Quist 开始他的职业生涯，该公司后被摩根大通收购，他在那里工作了九年。 

近日，Davis 博士接受了药明康德的专访，与我们共同探讨了生物技术和医药公司开发非阿片类止痛药所取得的重大进展，以及整体医疗体系在减少阿片类药物使用方面所取得的成果。

药明康德：为什么医药行业在开发阿片类止痛药有效替代品方面进展缓慢？

Corey Davis 博士：直到最近，也还没有开发替代品的紧迫感。最近，我是指过去 5 年左右。阿片类流行危机越来越老生常谈，且引起了媒体的关注，这是一个巨大的问题。从社会角度看，开发阿片类替代品的紧迫感已经提高。但是，除非有经济刺激，否则药物不会得到开发。

要更具体地回答这个问题，可能有 10 个不同的原因。首先，阿片类药物从效力的角度来说，非常适合缓解疼痛，然而在安全性方面很糟糕。但这很难与阿片类药物的疗效相抗衡。医药公司已经广泛研究其替代品。最理想的状况是，开发一种药物，其具有阿片类药物的效力及安慰剂的副作用。

但其他原因是，临床试验因为一系列不同的原因，不仅难以开展，而且难以取得成功。有一个非常高的安慰剂率。在过去 10 年中，疼痛试验中的安慰剂率一直在增加，而疼痛试验中的药效保持不变。所以，两者之间的区域变得更难以梳理。

另一个原因是，与其他疾病终点不同，疼痛是完全主观的。没有疼痛的替代性指标，没有可以测量的生物标志物。这完全取决于患者对自己疼痛的评价。

无论是在考虑癌症疼痛，由炎症或组织损伤引起的疼痛，还是神经性疼痛，偏头痛，肠易激综合征疼痛或纤维肌痛，都存在巨大的不同疼痛状况的异质性。每个人都有不同的病理生理学，因此当尝试进行疼痛临床试验时，并不一定适合所有人。3 期试验的失败率很高，回过头看，临床前模型也许可以更好，尤其是与其他领域相比。

最重要的是，相对于便宜的类阿片类药物，支付方和保险公司几乎没有优先考虑任何新型止痛药物的高价溢价。所以，这又减少了医药公司的动力。此外，还有大量的新闻，援引了保险公司拒绝偿付具有较低成瘾性风险和其他副作用的新品牌药的报道。

所以，尽管事实上这是最大的单一药品市场，但没有新型止痛药物的涌入。我认为这种情况正在发生变化，但距离实现我们的目标，还要好几年的时间。

药明康德：开发非阿片类药物有哪些科学和监管方面的挑战？

Corey Davis 博士：首先，我会说确定靶点可能不是一个挑战。也许已知的靶点不会成为可药用靶点，但有很多靶点，至少有新药的假设靶点，如不同的离子通道，大麻素受体，NGF（神经生长因子）和大量的 GCPRs（G 蛋白偶联受体）。

因此，除了靶点之外，需要的第二个科学研究是，根据动物模型开发更好的临床前模型，这些模型更能预测这些药物在人体内的行为，因为我们已经知道在临床前试验中起作用的那些药物，在人体中根本不起作用，反之亦然。

我要说的第三点是，找到可靠的替代生物标志物（如炎症信号），肯定有助于消除临床试验中使用的终点的一些主观性。第四个是，在临床试验设计中使用各种工具，最小化安慰剂反应，这种变化也会成为这个问题的一部分，也是监管的障碍和挑战。

谈到了监管方面的障碍，但具体而言，这些挑战将是诸如主要临床终点的选择。他们非常标准化，但他们可以变得更好。例如，FDA 似乎更倾向于将“反应者分析”作为主要终点，而不是对从基线到终点的平均疼痛评分差异的分析。这不仅可以为医疗机构提供更多的信息，而且可以帮助临床医生查看疼痛评分有一定比例变化的患者比例。因此，这有助于书写标签，如果提供反应者分析，还有助于告知临床医生患者可以预期的结果。

其他项目包括（临床试验的）足够的动力，并为所需的适应症选择合适的患者人群。例如，在临床试验中，接受阿片类药物的患者表现与不用阿片类药物的患者不同。

正如我所提到的，不同类型的疼痛并不都具有相同的病理生理学，因此必须确保所看的适应症入组了适当的患者——并排除患有不同形式疼痛的患者。如果该症状只是慢性疼痛，请确保使用恰当的模型。这个使用过程已经相当标准化，比如对于急性术后疼痛是因为拇囊炎切除术，对于慢性疼痛是因为骨关节炎或背痛。但仔细选择适当的患者人群，对于临床试验的成功和监管都是至关重要的。

药明康德：非阿片类药物战略在未来 5 到 10 年会如何演变？进入这一领域的公司数量是否会增加？

Corey Davis 博士：推动新药开发最大的动力就是临床需求，其次是经济刺激，以及多达 10% 到 40% 的公众患有慢性疼痛。每年开出超过 2.5 亿个止痛药的处方。据我所知，就数量而言，这仍是单一最大的医药市场。

最终用户的需求显然存在。人们总是会遭受疼痛，需要接受治疗。因此，下一个重要步骤是，保险公司愿意为新药进行偿付，以确保经济刺激的完整性。随着来自政治方面，来自社会前沿的压力越来越大——要求阿片类药物进入更好层次的报销，这将增加医药公司进入该领域的动力。

在过去的 20 年中，出现了很多现有药物的新配方，而不是新分子。我认为这将会发生巨大的改变，因为这些新配方实际上并不具有创新性。我认为只要需求在那里，并且获得治疗报销的经济刺激获得批准，就会有公司进入该领域，且所有的事情都将朝着正确的方向发展。

药明康德：有多少非阿片类药物正在研发中？

Corey Davis 博士：2018 年 2 月，生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization）发表了一篇名为“Pain and Addiction Therapeutics”的论文，这是最好的来源。他们展示了在新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）阶段的四种新型非阿片类药物，3 期临床阶段的 21 种，2 期临床的 49 种，以及 1 期临床阶段的 35 种药物。所以，新型非阿片类药物有非常多的临床后期阶段化合物。

药明康德：开发有效的非阿片类药物需要哪些科学进展？

Corey Davis 博士：很多科学其实我们都明白，但需要澄清是，这与肿瘤学的一些科学进展不同。免疫肿瘤学正在迅猛发展，在此之前，研发需要取得进展。跨越了这个障碍，于是免疫肿瘤学领域现在爆发了。

我所提到的一些科学，比如，澄清更多的靶点，只要那里有靶点，我们总能够找到。一个例子是 CGRPs（降钙素基因相关肽），它们在偏头痛中是相当新的，其中有一些可能在未来的一两年内上市。这是识别靶点和该类药物在科学方面的一大进步。

辉瑞和礼来公司拥有的 NGF 受体阻断剂（tanezumab，目前正在等待最终的 3 期临床数据，该数据来自 7,000 名患者所参与的 6 项研究）是新靶点的一个很好的例子，也是新一类药物。这类药物受到罕见的关节损伤和周围神经系统副作用的困扰，所以仍然是一个高风险的领域。

正如我之前提到的，我确实认为我们需要更好的临床前模型，但医药公司和科学家已经详尽地研究了这些模型，所以我不知道我们是否能够对此抱有希望。我还提到了更可靠的替代标记物。人们也一直在寻找这些标记物，但无济于事。所以，我不确定在科学前沿方面还有哪些可以做和将可以做的，以帮助我们推动这些新药的开发。

药明康德：是否应该有更多的激励措施来开发非阿片类止痛药？如果是，您会什么建议？

Corey Davis 博士：是的，我们需要更多的激励措施。但是，财政刺激措施是获得药物开发的关键诱因。如果财政不到位，那历史经验表明，有前途的计划都永远不会找到必要的投资。FDA 的孤儿药法案是确保为罕见病开发有效的疗法而制定的最佳立法之一。在许多情况下，这些药物可以挽救患者的生命，如果没有经济刺激措施，孤儿药肯定不会发展起来。

因此，如果立法者推动创造性立法来帮助抗击阿片类药物流行危机，那么现有工具可以帮助公司开发新型止痛药。事实上，目前在众议院能源和商务委员会内有 64 项拟议法案在美国国会讨论。

保险公司的压力在于，为这些新药进行与市场上销售了几十年、便宜的阿片类药物同等水平的偿付。这是真正所需的。如果这一点没有改变，药物就不会得到开发。

有一家名为 Pacira Pharmaceuticals 的公司重新配方了一种老式的短效药物布比卡因（bupivacaine），以制造一种名为 Exparel 的长效型药物。这是一种麻醉剂，不是镇痛剂。当把术后 Exparel 的标签价格（300 美元）与泵中的廉价液体吗啡价格比较时，吗啡的成本几乎可以忽略不计。

但是当把所有可能的成本考虑在内时，比如尽早让患者离开医院，让他们早点走动，并避免急性和慢性使用阿片类药物所造成的严重风险，Exparel 已被证明具有成本效益，因为它具有可靠的阿片类风险豁免效应。这是一个强有力的论据，直接到达管理执行层，他们可以更好地评估不具有阿片类风险的替代品对整个体系的益处。

这些财政激励措施并非立即见效，医药公司正协同政策制定者及医院系统一起来证明非阿片类药物的成本效益，因此，非阿片类药物正在缓慢地得到认可。

药明康德：把非阿片类药物带给患者需要什么样的合作伙伴关系？传统的生物技术 - 医药合作伙伴关系模式是否仍然相关？

Corey Davis 博士：是的，这个传统的医药生物技术合作伙伴模式在每个治疗领域都存在。事实证明，大多数创新都是在较小的、更具创业精神的企业中发生的。这种状况还将延续。

例如，Nektar 公司有一种药物 NKTR-181，该药物是在 FDA 建档的慢性疼痛治疗药物。该药物对传统阿片类药物进行了微调整，并且已被证明具有较低的滥用性。该公司正在积极寻求合作伙伴，以帮助其产品的推广。

再以 Cara Therapeutics 公司为例，该公司正在开发一种代号为 CR845（一种κ阿片受体激动剂）的药物。该药物一直处于疼痛和瘙痒适应症的临床晚期试验阶段。在临床 2 期慢性疼痛的研究中，845 口服版本未能与安慰剂分开，即使很明显与基线存在差异。但具有强大的安慰剂效应不允许（试验）清除药物效应。对于慢性疼痛适应症，可能不会有任何进一步的研究，因为 Cara 的研究发现，该药物治疗与肾病相关的瘙痒非常有效，也可能是肝病相关的瘙痒和特应性皮炎相关的瘙痒症。

所以，这是一种正在开发用于治疗疼痛的止痛药，但并没有奏效，所以该公司正在改变方向，转向另一种瘙痒症。回到合作伙伴关系，对于一些较小的领域（如瘙痒症），Cara 不需要合作伙伴。最终，公司可能需要合作伙伴来推广该药物，但合作伙伴所能提供的最重要的是资金，其次是商业基础设施。

药明康德：哪些生物技术公司正在率先开发非阿片类药物？

Corey Davis 博士：比如，刚刚提到的 Cara。Nektar 是另一个有临床晚期阶段在研药物的公司。Pacira 与 Exparel 也是率先开发非阿片类药物的公司。Heron Therapeutics 公司还在开发延迟释放布比卡因用于治疗手术后疼痛，该研究比 Pacira 的晚了六年，但有一些不同的特征。Trevena 在开发研究传统阿片类药物的微调整，适用于术后疼痛。

大型医药公司辉瑞和礼来有 tanezumab 治疗慢性疼痛。安进，Teva Pharmaceuticals，艾尔建和礼来，都在开发治疗偏头痛的 CGRP 药物。

我认为现在就对一些从事非阿片类药物研究的小公司做出结论还为时过早，因为要确定某些事情之前，必须完成一项控制良好的 2 期临床试验。

药明康德：阿片类药物在治疗疼痛方面是否还有一席之地，还是应该逐步淘汰？

Corey Davis 博士：我的答案是不应该淘汰。我相信其他人会有不同的答案，那些人或许有朋友或者亲人沉迷阿片类药物的可怕经历。这是一个非常困难的问题。

我认为，如果全面取消阿片类药物，那将会给很多患者带来伤害。当然，阿片类药物应该更加受到控制。要做到这一点，就是开发出可用的替代品。

正确的做法是有其他的治疗选择，这样患者可以减少对阿片类药物的依赖，且仍然能有效缓解疼痛。比如，一个 16 到 22 岁的孩子因为运动而受伤，他从未服用过阿片类药物，但因为相关的手术治疗，结果在日常的医疗过程中对阿片类药物上瘾。所以，应该尽量减少阿片类药物的使用，而不是完全消除阿片类药物的可用性。

药明康德：非阿片类药物如何影响医疗体系？会有大量的成本节省吗？

Corey Davis 博士：有一种短视的观点，是把一种新药的成本与传统的、高度通用的药物成本相比较。显而易见，这样的比较没有节省成本。

事实上，结果可能完全相反，这取决于创新产品所能提供的优势。便宜的阿片类仿制药很难被打败，特别是因为它们相当有效。但是，当从医疗健康系统的整体负担出发，而不仅是阿片类药物的滥用问题，那么就可以在三个方面有巨大的节省：直接的医疗健康，工作场所和刑事司法系统。直接的医疗健康项目，如减少外科手术后住院天数，治疗与阿片类药物相关的副作用，如呼吸抑制、镇静和摔倒、便秘以及过量服用。工作场所指的是，损失的工作时间和因治疗或成瘾而导致的生产力损失。最后，刑事司法系统的阿片类成瘾性代价是天文数字，但难以量化。

另一方面，阿片类药物引起的便秘是一种新的 FDA 批准的适应症。所以，如果你避免使用阿片类药物，你不必为此而治疗便秘。看医生和住院是很大一部分医疗健康系统的支出。如果可以通过开发更有效的止痛治疗来减少这两件事情，那么可以节省大量的资金。

所以，对于这个问题的直接答案是肯定的，绝对会节省大量成本，但需要在整个系统中，通盘考虑问题。

本文转载自：药明康德