日前，《细胞》杂志刊登了其评选出的 2017 十大最佳论文（Best of 2017），其领域涵盖神经科学、干细胞、以及免疫疗法等多个近年来的热门话题。在今天的这篇文章中，我们也将为各位读者盘点这十篇论文的内容。

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用人工智能学习生物智能 

Mapping the Neural Substrates of Behavior

将动物行为与背后的神经结构进行联系，一直是神经科学的一大核心发展方向。只有了解了神经环路的构架，我们才能理解大脑如何产生行为。在这项研究中，研究人员们使用机器学习的方法，通过“观看”40 万只果蝇的影片，寻找能影响它们运动和社交行为的神经元。研究定量分析了 2204 个不同的神经元如何影响行为，并由此构建了一个“大脑 - 行为”的相关性图谱，供科研群体使用。基于这个图谱，我们能找到控制感觉、运动、求爱、攻击、以及睡眠等行为背后的大脑区域。这对了解动物的行为有着奠基性的作用。

2

这个基因突变让人白天犯困 

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

人类的日常活动受到了内在生物钟的调控，因此许多行为和生理现象都展现出 24 小时的节律，睡眠也不例外。但对于罹患睡眠相位后移症（delayed sleep phase disorder，DSPD）的患者来说，睡眠却似乎突然失控——他们在应该入睡的时候容易失眠，在应当清醒时却昏昏欲睡，严重影响了日常生活的进行。在一项研究中，科学家们从遗传性 DSPD 患者中寻找到了一个基因变异，它位于生物钟的关键基因 CRY1 中。一旦变异出现，携带这个变异的患者其诸多生物钟相关基因的表达量就会减少，从而延长生物钟周期，导致症状发生。值得一提的是，这个变异的频率最高接近 0.6%，这表明不少人都受其困扰。

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早期肺癌竟有那么多特征 

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

肺癌是一种严重的疾病。为了更好地设计针对肺癌的免疫疗法，研究人员们想要在早期肺癌患者中寻找到驱动癌症发展的免疫变化。利用先进的单细胞分析技术，他们在早期肺癌肿瘤里绘制出了一幅详尽的免疫细胞图谱，并表明即便是 I 期肺癌，都有了重大的免疫改变。这些改变会影响到肿瘤浸润髓细胞，从而损害 T 细胞的抗肿瘤免疫能力。这给未来免疫疗法的开发提供了重要的工具。

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上海科技大学助力解析人源大麻素受体结构 

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

大麻素受体 1 是四氢大麻酚（D9-tetrahydrocannabinol，THC）的主要作用靶点，针对这一靶点的新药有望应用于疼痛、炎症、肥胖、以及药物滥用等领域。然而，这一关键受体的人源结构却一直没有得到详尽的阐明。在这项研究中，上海科技大学 iHuman 研究所副所长刘志杰教授与创始所长 Raymond Stevens 教授为通讯作者。与其他科研人员一道，这支团队解析了人源大麻素受体 1 与小分子拮抗剂 AM6538 复合物的精细晶体结构，分辨率达到 2.8 埃。这为针对此类受体的新药研发提供了重要的结构基础。

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人猪混合体的诞生 

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

Salk 研究所的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授团队在《细胞》上做出了一项惊世骇俗的研究。这支科研团队利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术，成功让一些人源多能干细胞“嫁接”至了猪和牛的囊胚，甚至是着床后的猪胚胎中。这些引入的人源多能干细胞能生长良好。研究人员称，如果能在这些动物体内培育出尺寸、解剖学结构、生理特征都和人类差不多的器官，无疑将有助于人类的器官移植。当然，这项研究也引起了不少伦理上的争议。

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这种病毒能提高免疫疗法效果 

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

在一项 1b 期临床试验中，研究人员们评估了溶瘤病毒疗法 talimogene laherparepvec 对于 PD- 1 抑制剂 pembrolizumab 的疗效是否有增强作用。试验里，21 名晚期黑色素瘤患者先接受了溶瘤病毒的治疗，再辅以 pembrolizumab 的治疗。结果显示，这一疗法的耐受性良好，并且得到了 62% 的客观缓解率。其中，完全缓解率达到了 33%！这一结果有望为癌症免疫疗法带来新的契机，让我们通过溶瘤病毒来改变肿瘤微环境，从而改善 PD- 1 抑制剂的效果。

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寨卡病毒的 mRNA 疫苗 

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

寨卡病毒的流行一度是全球面临的健康危机。在其肆虐下，人们也急于开发一款安全有效的寨卡疫苗。在这项研究中，科学家们利用脂质纳米颗粒包裹了一段寨卡病毒的结构基因，并在小鼠中测试了其免疫原性和保护效果。研究表明，这足以在小鼠体内产生高浓度的中和性抗体来抵抗寨卡病毒感染。而经过改良后，这一抗体还能防止小鼠体内出现和登革热病毒相关的副作用。这一结果有望在临床上得到应用。

8

帕金森病还和肠道微生物有关？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

人们早已知道肠道微生物的神通广大，也知道它们能影响行为和神经疾病。但其与神经退行性疾病之间的联系却一直没有得到阐明。先前我们了解到在帕金森病患者中，往往会出现 a -synuclein 蛋白的异常积聚。利用过量表达 a -synuclein 的小鼠模型，研究人员们发现肠道菌群在运动能力缺陷、小胶质细胞的激活、以及 a -synuclein 的病理中都扮演了重要角色。有趣的是，抗生素的应用能改善动物的病理状况，表明微生物在肠道与大脑之间搭建起了一座桥梁。

9

节食有望治疗糖尿病？

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

干细胞疗法有望逆转许多器官的功能失调，从而治疗疾病，但启动器官的修复过程并不是一件容易的事。在这项研究中，科学家们发现了一个意想不到的现象——在小鼠模型里，4 天的模拟禁食（fasting mimicking diet）能诱导 Sox17 和 Pdx- 1 的表达，随后 Ngn3 会驱动胰岛β细胞的生成，就好象胰脏在重新发育一样。在人类的 1 型糖尿病患者中，节食同样能诱导类似的反应，促进胰岛素生成。这一发现表明节食有望为糖尿病治疗带来新的思路。

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紫外线竟让基因产生相反的作用 

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

在这项研究里，科学家们在整个基因组内分析了和转录相关的 DNA 损伤会带来怎样的影响。他们发现，在紫外线的辐射下，转录的速率会出现减缓，基因活性也会降低。在这个条件下，较长的 mRNA 会变成较短的 mRNA，并含有更多转录起始位点附近的序列。在一个名为 ASCC3 的基因上，新形成的短 mRNA 竟会与正常的 ASCC3 蛋白起到相反的作用！这也从一个新的角度揭示了紫外线诱导的 DNA 损伤会如何影响基因表达。

参考资料：

[1] Best of 2017 – Cell