诺华（Novartis）近日宣布美国 FDA 已经批准 Tafinlar（达拉菲尼，dabrafenib）与 Mekinist（trametinib，曲美替尼）的组合，作为 BRAF V600E/ K 突变黑色素瘤患者的辅助疗法。FDA 分别于 2017 年 10 月和 12 月，向这款组合疗法颁发了突破性疗法认定和优先审评资格。

全球每年约诊断出 20 万例黑色素瘤新病例，其中约有一半具有 BRAF 突变。基因测试可以确定肿瘤是否具有 BRAF 突变。接受手术治疗的黑色素瘤患者有较高的复发风险，因为黑色素瘤细胞可以在术后留在体内。对于这类患者，通常会建议使用辅助疗法，以降低黑色素瘤复发的风险。

Tafinlar 加 Mekinist 组合疗法就是这样一款辅助疗法。Tafinlar 和 Mekinist 分别针对 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中的丝氨酸 / 苏氨酸激酶家族 BRAF 和 MEK1/ 2 中的不同激酶，它们通常存在于非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌症中。当 Tafinlar 与 Mekinist 一起使用时，其在减缓肿瘤生长方面的效果被证明比单药使用效果好。目前，这一组合疗法已在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大等国获批，治疗具有 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

此次该组合疗法的获批是基于临床试验 COMBI-AD 的结果。COMBI-AD 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，共包含 870 例具有 BRAF V600E/ K 突变、先前接受过手术切除的 III 期黑色素瘤患者。这些患者根据 BRAF 突变类型（V600E vs. V600K）和阶段（IIIA vs. IIIB vs. IIIC）进行分层，并随机分配接受为期 12 个月的 Tafinlar（150mg BID）加 Mekinist（2mg QD）组合（n=438）疗法或匹配的安慰剂（n=432）治疗。研究的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（DMFS）、免于复发（FFR）和安全性。

在中位随访 2.8 年后，该研究抵达无复发生存期（RFS）的主要终点。与安慰剂相比，组合疗法显著降低疾病复发或死亡风险 53%（HR: 0.47, 95%CI: 0.39-0.58, p<0.0001）。组合疗法的中位 RFS 未达到，安慰剂为 16.6 个月。在所有患者亚组和疾病亚期中，都观察到组合疗法在 RFS 上的疗效。该组合疗法还改善了患者的 OS、DMFS 和 FFR 等关键次要终点。组合疗法的不良事件与其他研究中的结果一致，没有发现新的安全问题。这些结果发表在《New England Journal of Medicine》上。

“辅助疗法的目的是为了改善黑色素瘤患者的无复发和总生存期，辅助治疗方案在今天至关重要，因为超过一半的患者在手术后复发，”匹兹堡大学黑色素瘤和皮肤癌主任兼医学教授 John M. Kirkwood 博士说：“22 年前我们开发了 FDA 批准的第一款辅助疗法，现在我们有了第一种有效的口服靶向组合疗法，可以防止扩散到淋巴结的具有 BRAF 突变的黑色素瘤患者复发。”

“预防和早期发现是黑色素瘤的重要保障措施，但这只是一部分。黑色素瘤是一种可以复发的侵袭性癌症，特别是当它显示某些警告迹象，如深度增加、溃疡或向淋巴结扩散时，”俄勒冈健康和科学大学（OHSU）医学院皮肤科主任 Sancy Leachman 博士说：“在这些患者有了经过验证的新疗法后，皮肤科医生需要确保合适的患者能够使用辅助疗法。‘观察和等待’的方法不再是护理标准。与外科医生、病理学家和肿瘤学家的多学科护理团队一道，根据患者的个人情况和突变状态确定正确的治疗方案，对我们的患者护理计划至关重要。”

我们期待这项新组合疗法的获批可以为广大黑色素瘤患者带来生存希望。

参考资料：

[1] Novartis receives FDA approval of Tafinlar® +Mekinist® for adjuvant treatment of BRAF V600-mutant melanoma

[2] 药明康德 - 诺华新药组合降低突变阳性的黑色素瘤患者 53% 复发风险