【新闻事件】：今天爱尔兰生物技术公司 Alkermes 宣布其抗抑郁药物 ALKS-5461 的上市申请被 FDA 给与拒绝提交（RTF）待遇，并要求 ALKS 做更多疗效和生物利用度临床试验。ALKS-5461 此前获得 FDA 优先审批资格，但在前两个抑郁三期临床失败。2016 年第三个三期临床 FORWARD- 5 达到一级终点。尽管 ALKS 坚信凭这个唯一阳性结果可以获得 FDA 的恩准，但多数业界人士并不看好这个药物的整体数据。受今天消息影响 ALKS 下滑 22%。

【药源解析】：过去两年 FDA 批准了几个有疑问的新药，加上最近尝试权法案刚刚被国会通过，所以 ALKS-5461 的上市申请被很多人认为是考验 FDA 立场是否坚定的试金石。RTF 是比较少见的一种不批准决定，另一种比较常见的拒绝是通过 CRL。上个月新基的多发性硬皮症药物 S1P1 拮抗剂 Ozanimod 收到这种腊八粥 party 邀请，市值蒸发数十亿。据统计自 2001 年来 FDA 共发出 45 个 RTF，收到者或伤筋动骨、或放弃上市，中值延迟时间为 2 年多。所以这个核心资产遭此待遇对 ALKS 绝对是个沉重打击。ALKS 还有一个精分药物 ALKS3831 和一个 IL2 选择性激动剂，但比 NKTR214 落后较多。

抑郁是现在世界主要医疗负担之一，但因机理复杂进展缓慢。多数大药厂已经撤出这个领域，最近终止中枢药物研发的大药厂是辉瑞。去年生物技术公司 Sage 利用其别孕烯醇酮平台找到两个抗抑郁药物，其中 SAGE-547 在产后抑郁三期临床达到终点，有望近期上市。另一个 SAGE-217 则在更大的重度抑郁二期临床显示疗效。另一个比较有希望的是老药氯胺酮今年有几个三期临床试验可能揭晓。最近几年的一个主要新机理是甘氨酸转运蛋白抑制剂，但随着罗氏 bitopertin 的失败已经没什么人从事这个行当。

一天一次口服的 ALKS5461 是丁丙诺啡和 Samidorphan（ALKS 33）的固定组分复方（FDC）组合。前者是阿片受体 kappa 亚型拮抗剂，但有 mu 亚型激动剂活性，所以有成瘾风险。Samidorphan 则是 mu 亚型拮抗剂，所以理论上可以抵消丁丙诺啡的激动剂功能，净结果是抑制 kappa 亚型。临床试验也确实表明，每天服用一次 ALKS 5461，不会引起上瘾。但是这个复方的疗效却比较平庸，三个三期一胜两负说明即使疗效真实存在也不明显。ALKS3831 是同一个思路，这是一个选择性的阿片受体拮抗剂与奥氮平的复方组合。设计思想是保留奥氮平的疗效，但控制其增加体重副作用。这个药的三期临床今年也会出结果。

新机理药物的风险令所有人闻风丧胆，所以开发 FDC 一直是规避这个风险的一个策略，想法是这些已知药物的毒性、药代、疗效都比较清楚，所以不确定性相对较低。当然有很成功的 FDC 如 HIV、HCV 的鸡尾酒疗法、合成致死，降脂药 Vytorin、心衰药物 Entresto 等，但这些都是通过附加组分扩大一个已知机理的治疗效果，如 Vytorin 是两个降脂药的组合。用新增组分消除一个已知药物的副作用或寻找新功能则成功率小得多。曾经有一个专门用 FDC 寻找新适应症的公司叫 CombinatoRx，现在已经成为仿制药公司。默沙东曾有一个设计思路类似的 FDC 叫 Tredaptive（烟酸和前列腺素受体拮抗剂 Laropiprant 的复方，后者用于控制烟酸皮肤瘙痒的副作用），结果 2013 年在一个大型的三期临床实验和他汀类药物相比不仅没有任何优势，还增加了不良反应。抗抑郁药物 FDC 用于减肥虽然上市了两个药物（Contrave 和 Qysmia），但销售都很差。昨天礼来研发换帅，新主帅的一个主要思想是多尝试新机理药物，远离疗效微弱的鸡肋药物。To taste the sweet, go face the pain。要远离 RTF 做好吃苦的准备。