腹部脂肪堆积过多，会增加胰岛素抵抗、2 型糖尿病的风险，因为它们会引发炎症。现在，科学家们发现，这种炎症的产生与肝脏有关。更重要的是，他们还构思了一种利用已有口服降糖药控制脂肪炎症的方法。

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3 月 21 日，《Nature》期刊最新发表一篇题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章，揭示了一种由肝脏细胞分泌的关键酶——DPP4，会通过血液流向腹部脂肪，最终引发炎症、胰岛素抵抗（2 型糖尿病的核心问题）。

这一研究由哥伦比亚大学 Irving 医学中心（CUIMC）的 Ira Tabas 教授带领团队完成。同时，他们带来了“好消息”：以小鼠为模型证实，可以通过抑制 DPP4 酶缓解炎症反应。即便这些小鼠依然肥胖，腹部炎症的减缓同样可以改善胰岛素抵抗能力。

此外，尚未发表的数据揭示，这一通路同样存在于人体。“如果我们能够开发出靶向肝脏 DPP4 酶的药物，将有望为由肥胖引发的 2 型糖尿病带来新的治疗策略。” Ira Tabas 教授表示，“至少临床前模型表明，特异性抑制肝脏细胞的 DPP4，可以治疗胰岛素抵抗。”

图片来源：Nature（doi:10.1038/nature26138）

DPP4 抑制剂 

DPP4 抑制剂（gliptins）是一类口服降糖药，可以抑制 DPP4（干扰刺激胰岛素产生的激素），提高胰岛素水平、降低血糖。目前，全球已上市多种 DPP4 抑制剂。但是，让研究团队意外的是，这些药物对于肥胖小鼠腹部脂肪的炎症并没有效果。

“gliptins 会抑制血液中的 DPP4，所以理论上，它们应该可以预防脂肪炎症。” Tabas 解释道，“但是，事实并非如此。”

Tabas 认为，gliptins 这一缺陷的原因可能因为它们靶向的是肠道而不是肝脏。当研究人员选择性阻断肝脏细胞内 DPP4 酶表达，可以减少脂肪炎症，改善胰岛素抵抗，同时降低血糖。这些结果表明，如果 DPP4 抑制剂能够重新靶向肝细胞、并远离肠道，则可能更有效。

将 DPP4 抑制剂直接送至肝脏 

理论上，已有的 DPP4 抑制剂能够被“重新定向”——将药物包裹进纳米小颗粒中，随后被特异性运送至肝脏组织。

但是，Tabas 团队正在尝试另一种方法：使用沉默 RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝细胞的 DPP4。为了确保 siRNAs 能达到合适的目标，研究人员将其黏附于特定的糖分子（与肝脏亲和）上。

“我们发现，DPP4 会与脂肪细胞表面的分子互作，刺激炎症反应。如果我们能够阻断这一互作，我们将有机会抑制 DPP4 酶的活性，从而减缓炎症和胰岛素抵抗。” Tabas 强调道。这项研究为治疗 2 型糖尿病、心脏代谢障碍提供了新靶点。

参考资料：Belly fat promotes diabetes under orders from liver