单细胞全基因组分析显示，随着时间的推移，基因突变会稳步增加，其中一些与氧化损伤有关

来源：

波士顿儿童医院

摘要：

研究人员使用了单个神经元的全基因组测序，并找到了强有力的证据，表明随着年龄的增长，大脑的突变也会累积。他们还发现，基因突变会导致早期脑退化的遗传早衰症患者的基因突变。

科学家们想知道，躯体(非遗传)突变是否在衰老和大脑退化中起作用，但直到最近，还没有一种好的技术来验证这一观点。今天，由波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员在网络上发表的一项研究，使用了单个神经元的全基因组测序，并找到了强有力的证据，表明随着年龄的增长，大脑的突变也会累积。他们还发现，基因突变会导致早期脑退化的遗传早衰症患者的基因突变。

克里斯托弗·A（Christopher A）说：“DNA突变是否可以在神经元中累积 - 这通常是不会分裂的 - 它是否对大脑经历的功能丧失负责，这是一个古老的问题。 Walsh博士，波士顿儿童基金会遗传学和基因组学部门主任，共同资深作者。 “之前还不可能回答这个问题，因为我们不能对一个细胞的基因组进行测序，每个细胞所累积的每一个突变都是独一无二的。”

一个一个地测试神经元

该研究小组从美国国立卫生研究院神经生物库的尸检样本中提取了161个单一神经元的DNA。他们来自15个不同年龄(4个月至82岁)的神经正常的人，以及9个患有两种加速老化和早发性神经退行性疾病的人:Cockayne综合征和干皮病。

利用最新的实验和数据分析技术，团队能够检测到每个神经元的遗传密码中单个字母的变化。每一个细胞都必须通过产生大量的拷贝来扩增其基因组——在其DNA序列被确定之前，需要对大量的数据进行分析。

“因为在单细胞实验中出现了许多实验产物，一种新的计算方法能够区分真实的突变和实验噪音，这对项目的成功至关重要，”哈佛医学院生物医学信息学(DBMI)的博士彼得·j·帕克(Peter j . Park)说，他是该论文的另一位共同资深作者。

测试的神经元来自与年龄相关认知功能衰退的大脑的两个区域:前额皮质(人脑中最发达的部分)和海马体的齿状回(与老年痴呆症有关的退化性疾病的焦点)。

在神经正常的人的神经元中，随着年龄的增长，基因突变的数量也在增加。然而，在齿状回中有一个较高的速率积累的突变。研究人员认为这可能是因为神经元具有分裂的能力，而与前额皮质的神经元不同。

在患有Cockayne综合征和皮肤干燥病的人的神经元中，随着时间的推移，前额叶皮层的突变会增加，比正常速度增加了两倍以上。此外，研究人员发现，在无锡市NextCODE的合作者的帮助下，神经细胞的基因组中所使用的最累积突变的部分是最高的。

老化的基因组

研究人员创造了“基因塞”这个词——将基因组和衰老的概念结合在一起，以捕捉导致大脑衰老的渐变和不可避免的突变积累的想法。

变异本身可分为三类。“我们能够接受我们发现的所有突变，并利用数学技术将它们分解成不同类型的DNA变化，”迈克尔·洛达托博士说，他是论文的六名合著者之一。“这就像听一个管弦乐队演奏不同的乐器。”

“发条式”突变的一个类别是严格与衰老相关的，像钟表一样在两个脑区积累，并且不受疾病状态的影响。另一种类型与年龄无关，除了齿状回(齿状回)，即分裂神经元的突变数随时间增加。

与癌症平行吗？

第三种类型与DNA氧化损伤和DNA修复错误有关;它随着年龄的增长而增加，在Cockayne综合征和干皮病的神经元中也有很高的数量，在正常的神经元中也有较低的程度。

“这最后的发现让我相信我需要更多的抗氧化剂，”沃尔什说，他同时也是霍华德休斯医学研究所的研究员和哈佛医学院的布拉德教授。“总的来说，它提出了一个问题:神经退化性疾病是否像癌症一样，最终与DNA突变有关。”

研究人员现在将目光转向其他神经退行性疾病。沃尔什说:“我们所使用的技术可以应用于大脑的任何退行性疾病。”

来自波士顿儿童和Craig Bohrson的Michael Lodato,Rachel Rodin和Michael Coulter，以及哈佛医学院的DBMI的Minseok Kwon都是这项研究的合作者。其他合著者有:Maxwell Sherman,Carl Vitzthum和HMS DBMI的Lovelace Luquette;无锡市NextCODE高级人工智能研究实验室的Chandri Yandava、Pengwei Yang和Thomas Chittenden;还有波士顿儿童医院的Nicole Hatem,Steven Ryu和Mollie Woodworth。

这项研究是由美国国立卫生研究院(K99 AG054749 01,+ 30 MH102909,1 s10rr028832-01 T32HG002295,U01MH106883,P50MH106933,R01 NS032457,U01 MH106883),哈佛大学和麻省理工学院MD-PHD计划,神经生物学的Stuart H.Q.和维多利亚全奖学金,艾伦探索中心项目通过保罗艾伦前沿组和霍华德休斯医学研究所。