硬件是否符合GMP，直接影响药品质量。硬件的优劣在一定程度上取决于设计质量和施工质量。厂房和设施是制药企业实施GMP的基础，是一个先决条件，是硬件中的关键部分。硬件包括厂区建筑物实体及附属配套的公用设施（如空调净化系统、制药用水、电、气系统等）。本章就厂房与设施必须遵从“防止污染和交叉污染、防止差错和混淆”的GMP原则，以及对生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等具体要求进行了阐述。

GMP中“厂房与设施”的“防止污染”即通过合理的厂房与设施来防止在生产、取样、包装和贮存等操作过程中，物料、中间产品和成品受到化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 

“厂房与设施”的“防止交叉污染”即通过合理的厂房与设施来防止通过人流、工器具传送、物料传递、空气流动等途径，造成不同品种物料或药品成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低的生产区域的污染物传入洁净级别高的生产区域而造成污染。计划于2015年3月1日实施的EU(欧盟)GMP修订版本第三章“厂房与设备”在3.6节中增加了防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应的内容，同时规定了当药品存在特定风险时，需要使用专用设施的要求。

“防止混淆和差错”就厂房设施而言，主要是提供足够的空间及完善的设施确保物料和产品不会相互混杂，避免操作出现差错的可能。

原则

新版GMP细化了对“厂房与设施”总的原则要求(见新版GMP第三十八条)，提出了药厂选址要“根据厂房及生产防护措施综合考虑”，厂房所处的环境应能够“最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险” (见新版GMP第三十九条)。强调了总体布局的合理性，即“不应对药品生产造成污染，人流物流互不干扰” (见新版GMP第四十条)。在“确保不影响药品的质量”前提下，还应对厂房要按企业制定的GMP文件要求进行清洁或必要的消毒(见新版GMP第四十一条)。 
为确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会受到影响，厂房须配置必要的“照明、温度、湿度和通风”等设施(见新版GMP第四十二条)和“防止昆虫或其它动物进入”措施(见新版GMP第四十三条)，避免杀虫剂等用品对设备、物料、产品造成污染。 

制药企业的平面布置包含了洁净厂房与周围环境、洁净厂房与非洁净厂房两个方面的布置。制药企业厂址选择之所以特别重视周围环境是基于大气污染对洁净厂房影响和空气净化系统的处理、管理因素所决定的。因此，厂址宜选在周围环境洁净或绿化较好的地区。

原则上说，洁净厂房内尘浓度是不受室外尘浓度影响的。但室外大气尘浓度太高对洁净室维护管理的要求也就会相应提高，过滤器的寿命也会受影响。因此，如果能够选择更好的自然环境那当然是最好的。 

比室外尘浓度更重要的是洁净厂房所在地的风向。如果不得不在多风沙或有较严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区办厂，则应尽可能远离铁道、公路和烟囱，选在全年最小风频风向(《工业企业设计卫生标准》GBX1-2010用词，即过去习惯所说的“主导风向”)的下风侧。同时，需要对洁净室的维护高度重视。 

厂区内道路要整齐，路面要产尘少，尽可能无裸露土地。另外“物流”在出入时，本身物料和产品是有外包装的(物料进入仓储区和生产区要清外包和脱外包)，没必要在厂区内为实现“人流物流分开”而铺设太多的“人路”和“物路”。

在厂区确定后，应尽可能考虑生产、行政、生活和辅助区等形成独立小区，不得相互妨碍。对厂区内的整体布局也应按产生污染物的大小程依次度排序，将企业管理部门和制剂厂房布置在全年最小风频风向下风侧的区域，而将锅炉房、动物房、合成或发酵、中药前处理及提取等布置在全年最小风频风向上风侧。对于多剂型药企厂房整体布局，也宜根据药品微生物控制要求，以将无菌制剂车间布置在全年最小风频风向的最下风侧为最佳。另外，还要特别注意：如果还同时生产特殊性质的药品(如青霉素类)时，要防止其污染其它产品。

就具体的每个生产车间而言，其总体布置是否合理受工艺布局影响极大。必须在工艺布局之后方可确定，车间布置切不可先入为主。尽管新版GMP没有明确提出对厂房设计需要按照工艺操作逻辑合理安排的要求，但“人流物流协调、工艺流程协调及洁净级别协调”的药品生产车间工艺布局“三协调原则”必须被遵循。

总之，制药企业的厂房与设施既要达到GMP要求，同时也要符合《工业企业总平面设计规范》、《实验动物环境及设施》等国标的规定，还要满足EHS(安全、环保与健康)法规方面的要求。

生产区

生产区是指药品制造过程中从物料的接收到加工、包装、贴签直至成品完成所涉及的全部操作的区域。生产区是制药企业厂房的核心，而有空气洁净度要求的区域又是生产区的核心。

新版GMP第四十六条提出了对生产区厂房、设施和设备“设计、布局和使用”的基本原则，并明确了6点具体要求。

在6点具体要求中首先强调了必须对药品的特性、工艺和预定用途等因素进行评估，在确认交叉污染风险可以控制的前提下方可多个产品共用一套厂房、生产设施和设备。 

药品的特性决定其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。即在设计阶段就要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。

共线生产主要分为3种情况：一是同一厂房、同一设施及同一生产区域和设备是否可以共线，这需要首先从法规符合性方面考虑。其次要根据产品生产方便、工艺的通用性、管理的方便性以及建筑空间等因素来考虑“共线合并”或“分立”的问题。第三要从产品污染与交叉污染的危害角度分析共线的可行性。如普通制剂与高活性产品是否可以共用生产区或设备，这就需要从设施的人流、物流、更衣程序、密闭生产控制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清洁验证的重现性等各个方面进行风险评估，论证其可行性。

因此，共线可行性要根据产品的情况、生产情况、设施设计与实现的水平、设备情况和管理要求等因素进行综合判断，并没有标准答案。 

一般而言，高致敏药品(如青霉素类)必须使用独立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理至符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口;

β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。 

避孕药品应与其他药品的生产厂房分开并装专门的空气净化系统。 

激素类和抗肿瘤类化学药品尽可能避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统;否则应采用有效的防护措施和必要的验证。 

放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，外排气体中所含有放射性微粒要符合国家关于辐射防护的要求与规定。

生产用菌毒种与非生产用菌种或细胞，强毒性与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、人血制品、预防制品等的加工或灌装，不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。 

不同种类活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 

中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。 

当食品、保健品等非药品与药品欲共用同一条生产线时，既要有充分的数据证明产品之间不存在任何交叉污染的可能，还要考虑相关法规的要求。 

拟于2015年3月1日实施的EU(欧盟)GMP修订版本第三章“厂房与设备”在3.6节要求所有的产品进行恰当的制造设施设计与操作来避免交叉污染，而不是仅对高致敏药品以及某些抗生菌、激素、细服毒素等特殊药品有此要求。新增了采用专用厂房和设备来生产和/或包装以控制某些药品风险的要求。

新版GMP第四十七条强调了生产区和贮存区的空间要能保证设备、物料和产品有序存放，以避免产品/物料的混淆与交叉污染，避免生产/质控操作发生遗漏/差错。

与旧版相比，新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。明确了视具体情况配置空调净化系统以保证生产区有效通风、控制温度湿度、过滤净化空气。

新版GMP洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准采用ISO 14644标准，将洁净级别分为A、B、C、D四级。规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。取消了“捕尘装置”的硬性规定。明确了非无菌制剂的生产及其直接接触药品的包材的最终处理暴露工序区域洁净度为D级。同时要注意生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间应该按D级设置(除非这些工序是全密闭转运的)。 

对于无菌药品生产而言，A级是一个局部保护区域。其环境控制背景级别取决于产品制造工艺保护的需求。如果生产非最终灭菌产品，其背景区域应该是B级，以满足无菌生产工艺控制的要求。如果做最终灭菌产品，其背景区域应该是C级，以减少产品的微生物负荷。 

无菌药品生产中，对于物料暴露操作或生产工艺有一定微生物负荷控制要求的操作，一般就设置在C极区。同时，为确保物料暴露操作的污染控制，一般需增加层流保护措施，即A级送风。 

对于生产操作中产生污染较大的操作一般都设置在D级区。

另外，应该对洁净区环境进行检测。对洁净区进行静态检测的目的是确定空气悬浮粒子和微生物其能够达到相应洁净级别;对洁净区进行静态检测的目的是为了评估空气悬浮粒子和微生物对每一步产品，直至最终产品的负面影响。

非无菌制剂的D级区环境监测对于悬浮粒子只做静态测试，微生物动态测试的标准新版GMP及其附录中并没有给出。这是因为非无菌制剂产品本身只控制微生物限度，通常不需要对产品进行动态微生物监控。企业可依据产品的标准和特性，自已制订适当的微生物动态标准，定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。 

对于穿越不同级别生产线连接处，应当有隔离措施，开口尽量小并用压差监控。压差较大的一般采用缓冲间的方式进行过渡控制，以防止涡流。(待续)

本文作者：时立新 

供职于江苏苏中药业集团股份有限公司
本文来源：《制药业》