1、本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
2、阅读范例：
对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
3、本《答疑》将分次刊登在中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。
5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。
507、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。
答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。
508、请问，可靠的除热原方法有哪些？一般情况下，采用哪种除热原方法较好？
答：活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。
509、对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式，该灭菌方法有隐患吗（与环氧乙烷消毒比较）？
答：新洁尔灭对空间消毒是无效的，而且残留固体微粒，并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福尔马林）熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。
510、现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的F0值均不能达到8，对此国家认证检查中有何措施或规定？
答：国食药监[2008]7号文附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行），对F0值不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求，可参照执行。
国食药监[2008]7号文附件1相关部分要求如下：
注射剂灭菌工艺及其验证
注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：
（1）大容量注射剂
①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
（2）粉针剂
一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。
①冻干粉针剂
冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括：
培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。
除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。
②无菌分装粉针剂
无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。
工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。
表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准
| ?批量（瓶）? |
3000 |
4750 |
6300 |
7760 |
| ?允许染菌的数量（瓶?） |
0 |
?≤1? |
?≤2? |
?≤3? |
（3）小容量注射剂
①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。
②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。
③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。
注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。
511、如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中？例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中？
答：生产系统的GMP认证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。
512、对注射剂品种，每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，包括：设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验，培养基模拟灌装试验等，请问，申报注射剂品种时，是否可以使用以上再验证的数据，作为8号申报资料的数据？
答：注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，在申报新的注射剂品种时，有些验证数据可以使用，有些则需要针对品种进行验证，例如，新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同，或更低，其设备性能（空载热分布）验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据，装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证，而不能使用原生产品种再验证的数据，因不同的产品，其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。
513、在GMP的现场检查中，如何判断我们的现场检查结果是否符合要求？
答：根据规定：（1）如果现场检查只存在一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就是“符合”；（2）如果现场检查存在严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果就会是“不符合”。
514、对于现场检查发现的缺陷，在进行缺陷整改时有没有什么需要注意的？
答：据新版GMP现场检查的方案，强调企业要对缺陷进行整改，并上报整改报告，这通常有几种情况：（1）对于能马上整改的问题（包括一些好的建议），建议当天立即改正，并整理出整改报告第二天上午交给检查组；（2）对于检查报告中的缺陷问题，应按期整改或提交整改计划，整改报告应详细分析缺陷形成的原因、整改情况或计划、整改责任人、整改完成时间等，必要时应进行风险评估和偏差处理；（3）整改报告中的整改情况，属于硬件整改的，应附上相应的图片和说明，属于软件整改的，应附上相关的文件和资料；整改报告应同时提交文字版和电子版；（4）整改报告越快提交越好，因为认证中心必须在收到企业的整改报告后才能进入下一个工作程序。对于存在严重缺陷的，还将派检查员现场核实。
