2017年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，一个新药的临床数据报告挑动了所有与会者的神经，这个新药就是Blueprint Medicines公司的Avapritinib(曾用名BLU-285)，一个将在胃肠道间质瘤(GIST)和系统性肥大细胞增多症(SM)两个领域掀起的狂澜的明星。

Avapritinib (BLU-285)

Avapritinib是一种口服的小分子药，是高选择性的PDGFRα D842V和Kit Exon 17抑制剂，目前处于一期临床中。

2017年6月，Avapritinib获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗具有PDGFRα D842V突变的不可切除或转移性GIST的患者。此前，FDA授予Avapritinib孤儿药资格，用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)和系统性肥大细胞增生症(SM)。

胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一种罕见的癌症，从名字来看，常常被误以为是一种胃癌或者肠癌，它产生于卡哈尔(Cajal)间质细胞或共同的前体细胞，由酪氨酸激酶受体c-KIT (CD117)或血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRα)的突变而导致，80%~85%的GIST为c-Kit基因突变，包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点；PDGFRα基因突变占5%~10%，常见于外显子18与外显子12突变。

GIST是一种罕见肿瘤，在美国，GIST年发病率估计在每百万3~7人之间。欧洲、韩国和香港报道的更高些，为每百万15~20人。由美国2009-2013年GIST发病率统计可以看出，女性发病率高于男性，黑色人种和亚裔/太平洋岛民发病率高于白色人种和西班牙裔。据美国国家癌症中心2016年统计，在美国，GIST患者的一年相对生存率为92%，5年相对生存率为79%。

GIST对放化疗均不敏感，手术治疗是GIST的首要疗法，Imatinib(伊马替尼)是转移复发/不可切除GIST的一线治疗药物，在Imatinib发生耐药之后，可选用Sunitinib(舒尼替尼)或者Regorafenib(瑞戈非尼)作为二线治疗用药。Imatinib作为首个治疗GIST有效的药物，由诺华制药于2001年上市销售，距今已有17年时间，期间未有一个药物可撼动Imatinib的地位。

在2017年的结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上，Blueprint Medicines公司公布了Avapritinib用于治疗GIST最新的一期临床试验结果，从结果我们可以看出，PDGFRα Exon 18D842V突变型GIST患者疾病控制率是100%，不仅是控制肿瘤不长大甚至肿瘤缩小率都达到100%，中位PFS尚未达到，12个月无进展生存率达到78%。而有D842V突变的患者往往使用一线的伊马替尼、二线的舒尼替尼的效果都不太好，也就是一开始就出现了耐药的患者。对KIT突变的这类患者应用300 - 400mg剂量的Avapritinib后，肿瘤缩小率达到67%，中位PFS为11.5个月(95% CI：9.3，NE)，6个月无进展生存率达到69%。而针对KIT突变的这类患者，则经过了更多药物的治疗，平均都有四个药物。三级以上的毒副反应出现的概率为34%，总体上来说它的安全性是非常好的，耐受性良好，从一期临床结果来看，这个药物的初步有效性是非常令人震惊，可以说是GIST治疗领域最令人期待的“神药”。

数据来源：BLU-285 Presentation by Blueprint Medicines on November 10, 2017 at the CTOS Annual Meeting

晚期系统性肥大细胞增多症

系统性肥大细胞增生症(Systemic mastocytosis，SM)是一种除皮肤外，一个或多个组织中以肥大细胞异常增生为特征的异质性克隆性疾病，在2016年WHO分类中属于血液恶性肿瘤，是一种非常罕见的疾病。

SM包括最常见的惰性系统性肥大细胞增生症(Indolent systemic mastocytosis，ISM)和侵袭性系统性肥大细胞增生症(Aggressive systemic mastocytosis，ASM )，其中ASM具有高度侵袭性，可累及多个系统，生存期较短，大约只有1-2年，也可能伴发非肥大细胞性的造血系统恶性肿瘤(SM-AHN)。肥大细胞白血病(Mastcell leukemia，MCL)是SM中最具侵袭性的一种，占全部SM发病率的1%不到，是一类高度恶性的白血病，中位生存率不足6个月。目前SM的治疗方案主要以症状治疗为主，除造血干细胞移植外，没有有效的治愈方案。

据研究表明，超过90%的SM具有Kit D816V位点突变，所以现阶段用治疗SM的药物，以Kit抑制剂为主。获批适应症中包括SM的共有2个药物，其中Imatinib用于无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的ASM成人患者，不适用于治疗最常见的亚型。2017年获批的Midostaurin是首个可用于治疗ASM、SM-AHN或MCL成年患者的药物，它的获批基于两个单臂多中心开放性试验，包括II期研究(CPKC412D2201)。Midostaurin的疗效是建立在确认完全缓解(CR)的基础上，加上六周期标准治疗的不完全缓解(ICR) (n=89)，该分析表明整体响应率为21% (95% CI，13，31)。疗效也经由2013IWG-MRT-ECNM共识标准进行了事后分析(N=115)，此评估估计完全缓解或部分缓解率为17% (95% CI，10，25)。最常见的3级或以上的不良反应(发病率大于或等于5%)，为疲劳，败血症，胃肠道出血，肺炎，腹泻，发热性中性粒细胞减少，水肿，呼吸困难，恶心，呕吐，腹痛和肾功能不全。

图片出自：FDA Label of NDA 207997

2017年12月12日，Blueprint Medicines公司宣布了其在研新药Avapritinib针对晚期系统性肥大细胞增多症(AdvSM)的Ⅰ期临床试验(NCT02561988)的积极数据。截至2017年7月14日，该试验共入组30例患者，包括15例ASM，9例SM-AHN，3例MCL，3例其他的D816V相关的血液系统肿瘤。数据显示，Avapritinib在各个剂量组均显示出显著的临床效果。肥大细胞的比例以及D816V突变负荷均有显著下降。30例患者中，28例患者的肥大细胞比例以及D816V的突变负荷持续下降，其中7例时间已经超过1年。疗效经由2013IWG-MRT-ECNM共识标准进行了事后分析，结果表明，不论晚期SM 的亚型，也不论患者先前是否曾接受midostaurin治疗或是否存在额外的突变， 治疗的总体缓解率为 72%，疾病控制率(DCR)为100%。大多数副反应为1-2级，三级以上的毒副反应有2名患者出现，包括嗜中性白血球减少症(13%)、贫血(7%)和眼眶水肿(7%)，没有由于治疗相关不良事件而停药的情况，耐受性良好。

数据来源：BLU-285 Abstract for Scientific Plenary Presentation by Blueprint Medicines on December 10, 2017 at the ASH Annual Meeting and Exposition

数据来源：BLU-285 Plenary Scientific Presentation by Blueprint Medicines on December 10, 2017 atthe ASH Annual Meeting

数据来源：BLU-285 Plenary Scientific Presentation by Blueprint Medicines on December 10, 2017 atthe ASH Annual Meeting

参与Ⅰ期临床试验的哈佛医学院副教授Daniel J. DeAngelo博士说：“在ASH科学会议上报告的Avapritinib的新临床试验结果是系统性肥大细胞增多症方向的一个令人兴奋的里程碑，数据显示有非常高的缓解率和良好的耐受性，提示Avapritinib有可能改变对这种毁灭性的罕见疾病的治疗。这些数据强有力地表明，选择性抑制D816V突变的KIT(一种存在于几乎所有SM患者的疾病驱动因素)是潜在的重要治疗策略，可以为患者带来改善的结果。这些数据支持在广泛的SM患者中使用Avapritinib。”Blueprint首席医学官Andy Boral博士表明将在2018年期间扩大临床发展计划，以期覆盖广谱的SM。

结语

Avapritinib在一期临床上所取得成果是振奋人心的，不管是风平浪静已久丞待突破的的GIST治疗领域还是急切需求更多更有效治疗方案的罕见疾病SM治疗领域，不论是患者还是研发人员，都在盼望着新一代突破性药物的诞生，至于Avapritinib是不是下一代的神药，还要看后续的临床试验结果，未来的几年里，我们将密切关注，拭目以待。

参考文献：

1.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016, 127:2391–2405.

2.Katarina Lyberg, Hani Abdulkadir Ali, Jennine Grootens, et al.Histone deacetylase inhibitor SAHA mediates mast cell death and epigeneticsilencing of constitutively active D816V KIT in systemic mastocytosis.Oncotarget. 2017, 8(6): 9647–9659.

3.BLU-285 Plenary Scientific Presentation by Blueprint Medicines on December 10, 2017 atthe ASH Annual Meeting

4.BLU-285 Abstract for Scientific Plenary Presentation by Blueprint Medicines on December 10, 2017 at the ASH Annual Meeting and Exposition

5.BLU-285 Presentation by Blueprint Medicines on November 10, 2017 at the CTOS AnnualMeeting

6.Surveillance,Epidemiology, and End Results (SEER) Program, 18 SEER Registries, NationalCancer Institute, 2016.

7.药渡数据