肿瘤免疫治疗是肿瘤领域的研发热点，近几年，免疫治疗好消息不断，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。目前，已有部分肿瘤免疫治疗药物获得美国 FDA 批准应用于临床，如 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR- T 疗法等。专家预测，肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的另一场革新。

肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果，虽然肿瘤仍是目前医学界的一大难题，但它并非“毫无破绽”。例如，肿瘤基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别，进而被免疫系统杀死和清除。而肿瘤突变负荷（TMB）便是肿瘤基因组的每个编码区域的总突变数。TMB 越高，肿瘤表达的新抗原越多，被免疫系统识别的可能性也就越大。研究发现，TMB 可作为 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的新型生物标志物，但在不同类型肿瘤中，TMB 对免疫治疗效果的影响及响应关系尚不清楚。 

近日，来自约翰·霍普金斯大学的科学家在《新英格兰医学杂志》上发表了一项最新研究，文章题为“Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition ”。该研究评估了 TMB 与癌症免疫治疗客观缓解率之间的关系，并绘制了 27 种癌症抗 PD-1/PD-L1 治疗时的中位 TMB 与客观缓解率的线性关系图。研究表明，55% 不同类型肿瘤的客观缓解率差异可以用 TMB 来解释。

为评估 TMB 与客观缓解率之间的关系，研究人员首先使用特定检索词，包括 nivolumab、BMS-936558、pembrolizumab 等，在 MEDLINE 数据库进行了检索（2012 年 1 月 1 日至 2017 年 10 月 23 日），并对发表在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国癌症研究协会（AACR）上的摘要文章也进行了搜索，以确定这些癌症类型或亚型抗 PD1/PDL1 治疗的临床数据。

27 种肿瘤类型或亚型客观缓解率数据汇总 

研究中排除了少于 40 人的研究，仅研究了与其他药物组合的抗 PD1 疗法，以及基于 PD-L1 表达或其他免疫相关生物标志物选择患者的研究等也被排除。所以，该研究仅对抗 PD-1/PD-L1 的单药治疗临床试验进行了分析，该单药治疗包括至少 10 例不考虑 PD-L1 表达的肿瘤患者。通过分析各种癌症使用 ICIs 药物的临床试验结果，并将其与数千例包含 TMB 数据的肿瘤样本结合起来，最终确定了 27 种具有客观缓解率数据的肿瘤类型或亚型。

图：在 27 种肿瘤类型中，抗 PD- 1 或抗 PD-L1 治疗的肿瘤突变负荷与客观反应率之间的相关性 

研究人员还绘制了 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的客观缓解率与不同肿瘤类型的中位 TMB 之间的线性关系图，发现 TMB 和客观反应率之间存在显著的相关性（P<0.001），相关系数为 0.74，表明 55% 的不同癌症类型客观缓解率的差异可以通过 TMB 来解释，强调了 TMB 与多种癌症中抗 PD- 1 疗法的效果之间的相关性。

论文作者甚至提炼了 PD- 1 抑制剂治疗特定肿瘤的客观缓解率预测公式: ORR= 10.8 × log(X) − 0.7 （X 为每 Mb DNA 的体细胞突变数），能对未经过 PD- 1 抑制剂治疗过的肿瘤类型进行客观缓解率预测，如基底细胞癌和肺癌的肉瘤样癌的中位 TMB 分别为 47.3/Mb 和 7.2/Mb，预期临床客观缓解率分别为 40.1% 和 20.6%，这也是该研究另一个重要发现。

虽然对研究中的绝大多数癌症类型来说，一致性和相关性基本符合，但仍然有一些例外。例如，默克尔细胞癌的 TMB 整体水平不高，但它对 ICIs 药物的响应性却非常好，分析发现，这可能是因为默克尔细胞癌通常是由病毒引起的，会因此激发强烈的免疫应答。相比之下，大部分结直肠癌类型都有中等 TNB，但它对 ICIs 药物的响应并不好，这部分原因仍是未知。但最终都可以利用肿瘤产生的新生抗原被免疫系统识别进行解释。另外该研究分析的局限性在于，测序的肿瘤样本可能与评估临床反应的样本存在差异，并且许多不同的因素都会影响肿瘤对 ICIs 药物的临床反应。