2016年，免疫治疗被美国《Science》杂志评为年度科学最大突破，PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也理所当然的成了临床中炙手可热的药物。从2014-2015年，(PD-1抑制剂)百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda获批上市。到2016-2017年，(PD-L1抑制剂)罗氏的Tecentriq、默克/辉瑞的 Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi相继上市。PD-1/PD-L1抑制剂已经成功颠覆了传统抗癌模式。

PD-L1抑制剂Tecentriq(图片来源 Genentech)

短短三年，获批的适应症已有数十种。但除了这些明星光环之外，有些事实我们不能避而不谈。那就是这类“抗癌神药”在不同癌症患者中的应答率是有差异的，出奇好和出奇差的治疗效果都存在。而这一切都归咎于PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法背后存在的复杂耐药机制。

而以上所提及的大多数机制都与肿瘤微环境有着密不可分的关系，其对于PD-1/PD-L1抑制剂的临床效果评价是一个非常值得考量的因素。但复杂的肿瘤微环境也一直是让众多科学家头疼的问题，包括细胞因子、免疫抑制靶点、免疫抑制细胞等在内的肿瘤微环境会对T细胞进行各种围追堵截，阻碍其浸润到肿瘤内部发挥抗癌作用。

近日，Genentech(罗氏，基因泰克)的研究人员宣布了一项重大发现，其通过对IMvigor210 II期临床试验期间收集的300名患者的肿瘤样本进行分析，揭示了癌细胞对PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)耐药的机制，将有助于预测哪些患者可能对检查点抑制剂有反应，并可能为改善这些免疫疗法的有效性的新方法铺平道路。

其中名为IMvigor210的II期临床试验正是Tecentriq获批用于一线治疗膀胱癌的基础。共招募了两组患者。

IMvigor210(图片来源 柳叶刀)

第一组包括119名不适合顺铂化疗的晚期初治患者，使用Tecentriq进行一线治疗，经过平均17.2个月的随访，ORR为23.5%，中位生存期是15.2个月。此外研究人员评估了PD-L1表达对有效率的影响(Ventana Medical Systems公司的伴随诊断试剂盒Ventana PD-L1(SP142)，用于检测患者的PD-L1表达水平)。对于PD-L1阳性(PD-L1表达大于5%)的患者，有效率是28%，对于PD-L1阴性(PD-L1表达小于5%，IC1、IC0)的患者，有效率是21%。

IMvigor210(图片来源 柳叶刀)

第二组招募了316名铂类化疗失败的患者(可评估患者为310名)，使用Tecentriq进行二线治疗。PD-L1阴性的(IC0)的患者ORR为8%，中位生存期为6.5个月，PD-L1中高表达的患者(IC2/3)ORR为26%，中位生存期为11.4个月。显然，PD-L1抑制剂Tecentriq对PD-L1高表达的患者治疗效果较好。

但不管怎样，都只有一小部分患者能够从该疗法中受益，这表明剩余的肿瘤都具有固有的逃避机制。而了解为什么剩下的70-80％的患者对检查点抑制剂有耐药性，才能够让更多患者从中获益。为此，罗氏的众多肿瘤研究人员一直试图解决这个问题。

Sanjeev Mariathasan-研究主要负责人(图片来源Genentech)

此次，研究人员通过对IMvigor210(NCT02108652)临床试验期间收集的300名患者的肿瘤样本进行分析，发现耐药的罪魁祸首竟是一种名为TGF-β的蛋白质，其在Tecentriq反应不佳的患者肿瘤中呈现高水平表达。在进一步的挖掘中，研究人员发现在这些患者中，抗癌T细胞严重缺乏，或者被粘附在由胶原蛋白构成的壁上，无法浸润到肿瘤内部。

由于TGF-β的高表达与PD-L1抑制剂的无应答相关，所以他们推测该蛋白可能涉及到构建胶原蛋白壁。(具有更多基因突变和浸润免疫细胞的肿瘤对治疗具有最好的反应，而TGF-β高表达的肿瘤对Tecentriq反应不佳。)

最终研究小组确定了三种类型的肿瘤微环境：具有少量抗癌T细胞的肿瘤(immune desert” tumors)，无T细胞浸润到内部的肿瘤(T-cell excluded tumors)和具有T细胞浸润的肿瘤(T-cell inflamed tumors)。其中T-cell excluded tumors是最常见的，在50％的患者中发现。剩余的两种类型分别在25％的患者中被观察到。而且“T-cell excluded tumors”的微环境中具有高表达的TGF-β及由其诱导的基质基因，表明TGF-β可能是癌细胞产生的防止T细胞浸润肿瘤的因子。

TGF-β有助于凋亡的Treg细胞介导的免疫抑制(图片来源 nature)

对于TGF-β，医麦客曾写过一篇名为“华人免疫大牛Nature发文：Treg细胞凋亡后，仍具有免疫抑制作用，而且会变得更强”的文章，其中提及到了TGF-β有助于凋亡的Treg细胞介导的免疫抑制。

对此，作为这项研究的主要负责人，Genentech肿瘤生物标志物部门的高级科学家Sanjeev Mariathasan教授表示，TGF-β抑制剂和PD-L1抑制剂联合用药可以重塑基质微环境并使T细胞进入到肿瘤内部，而且“T cell excluded”表型在其他癌症如肺癌，胰腺癌和结直肠癌中很常见，所以这种联合治疗可以在更广泛的癌症类型中进行检测。

为了验证是否可通过抑制TGF-β活性来提高Tecentriq的有效性，该研究小组构建了一个“T cell excluded(没有浸润到肿瘤内部的T细胞)”的小鼠模型，并采用四种不同的用药方式：对照组、PD-L1抑制剂组、TGF-β抑制剂组、PD-L1抑制剂联合TGF-β抑制剂组。不出意料，结果表明：联合用药使得更多的T细胞能够浸润到肿瘤内部，从而导致肿瘤缩小。

对于以上研究结果，ESMO免疫肿瘤大会联合主席，George Coukos表示：“这一发现为通过同时靶向TGF-β通路改善对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应打开了大门。”

目前，评估TGF-β和PD-L1抑制剂联合用药治疗晚期膀胱癌的安全性和有效性是临床试验所必需的，而且还需要进一步的研究来评估这些特征是否也适用于其他癌症。

行业新洞察

肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。

艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，艾德摩开发了一套可用于CAR-T、PD-1等肿瘤免疫疗法的评价平台——Ideal-Immune，通过将造血干细胞(Hematopoietic stem cells,HSCs)移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，并在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤和免疫双人源化小鼠模型。由于此类小鼠体内的免疫环境与人高度相似，同时高度保存了肿瘤异质性，因而是评价肿瘤免疫疗法，尤其是联合治疗非常适宜的工具。

“跟临床非常接近的人源化小鼠药物评价模型能够帮助药企提高药物临床试验的通过率，帮助患者找到最合适的治疗方案。”彭思颖进一步分析道，“通过数据和数量的积累，一定能给这个评价平台提供一个更有力的临床评价依据。”

Ideal-Immune平台特点主要是能够准确地进行临床前有效性的评价。并且能够准确地进行临床前安全性的评价。目前，艾德摩已经和一些药企进行合作，通过这个技术平台去验证药物的有效性和安全性。