计时器（Timer），可能是实验室里最不起眼但又无法缺少的设备。有没有开了反应半天才突然惊觉没有按下 Timer 的经历？

计时器。图片来自网络 

做实验少不了计时器，细胞分裂也一样少不了计时器。分裂是最基本的细胞活动之一，人从一个受精卵变成多细胞团，再到胚胎、幼儿直到成年，中间经历了无数次细胞的分裂，可谓生命不息，细胞分裂不止。细胞分裂形成新器官、新组织，分裂产生的新细胞还代替死亡或损坏的老细胞，维持身体的正常运转。就以我们的皮肤为例，据统计每过一个月我们的皮肤细胞就完全更新一次。科学家已经知道细胞有内在的计时器，保证每次分裂的时间至少持续半小时，以便将遗传物质平均分配到两个子细胞中。不过，这种细胞分裂计时器的工作原理一直以来还是个秘密。

最近，比利时鲁汶大学（University of Leuven）的 Mathieu Bollen 和 Junbin Qian 等科学家揭示了细胞分裂计时器的化学基础，并且认为这可能为抗癌疗法找到了新的药物靶点。相关工作发表在近期的 Molecular Cell 杂志上。

人体细胞的有丝分裂（mitosis）过程中，母细胞的染色体进行复制，随后两个包含微管的纺锤体与这些染色体相连，将每个染色体的两份拷贝相互分离并拉向相反的方向。就这样，这些染色体被平均分配到两个子细胞的细胞核中，这一过程保证了子细胞与母细胞在基因上保持一致。下图展示了癌细胞有丝分裂的两个阶段。紫色的是已复制的染色体，绿色的是带微管的纺锤体。图中靠上的细胞已经完成染色体复制正要开始分离，而靠下的细胞已完成了分离过程。

癌细胞分裂的两个阶段。图片来源：Mol. Cell

如果一切都很顺利，确实就会形成两个正常的新细胞，但现实却不是如此。本文通讯作者 Mathieu Bollen 博士说，“微管附着到已复制染色体的过程出现意外情况很正常。有时会有一个染色体没有连接上，它就不能被拉到新的细胞中；有时又会有两个染色体拷贝被拉进同一个子细胞中。不管染色体多了还是少了，正常情况下都将导致细胞的死亡。不过也有例外，一些癌细胞的分裂过程中发生这种意外，不但不会死亡，还能加速分裂。”

但细胞也有自己的办法尽量减小意外带来的损失。文章的第一作者、通讯作者 Junbin Qian 博士发现细胞内的计时器给了细胞修正相关问题的时间。他说，“细胞分裂过程刚开始，一个关键蛋白 BUB1 就被磷酸化，带上了一个磷酸基团，这像是细胞分裂的计时器按下了开始键。大约半小时后，这个磷酸基团会被去除，BUB1 回复到之前的状态，计时结束。在计时期间，染色体的分配处于暂停状态，细胞就有机会修正错误。”也就是说，在细胞分裂的早期，BUB1 发生磷酸化；在细胞分裂的前中期，通过 MAD1/ 2 感知染色体附着情况；在细胞分裂的中期，磷酸化的 BUB1 去磷酸化，这样纺锤体装配检验点（spindle assembly checkpoint，SAC）的生化计时器就完成了一个计时循环。

细胞分裂的生物化学计时器。图片来源：Mol. Cell

这项研究除了对解释细胞分裂这一基本生命现象有重要意义，在治疗癌症方面也有很大潜力。众所周知，癌细胞能够快速分裂，使肿瘤迅速成长，并有转移的风险。而且快速分裂还是癌细胞产生耐药性的基础之一，同时也会挤占正常细胞的养分。人类已经有了一些针对微管的抗癌药物，例如紫杉醇。可惜，紫杉醇等药物毒性较大，有很多副作用。现在，科学家知道了细胞分裂计时器的工作原理，就能够以此为靶点，寻找新的抗癌药物。比如，抠掉这个计时器的“停止键”，使计时器保持“开”的状态，让癌细胞分裂处于停滞状态，最终导致癌细胞死亡。由于这种策略直接打击癌细胞的增殖能力，可谓釜底抽薪，配合上现有的其他抗癌疗法，相信会有好的效果。

细胞分裂计时器原理用于抗癌药物发现。图片来源：Mol. Cell

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30760-8