【新闻事件】：今天生物技术公司Galectin Therapeutics的NASH药物、Galectin抑制剂GR-MD-02在一个叫做NASH-CX的二期临床未能达到一级终点。这个试验招募161位NASH患者，使用两个剂量的GR-MD-02，一级终点为肝静脉压梯度（HVPG，由门静脉高血压引起）。GR-MD-02虽然在整个人群未能达到一级终点，但在食管静脉曲张亚组（约占50%患者）达到这个终点。另外低剂量组达到一个与纤维化有关的二级终点，但高剂量组没有达到这个终点。尽管厂家宣称这是第一次NASH药物在大型对照试验显示改善纤维化和门静脉高血压，但因为是前者无量效关系、后者是亚组分析结果，投资者并未买账。GALT一度下滑50%，最后以下滑30%收盘。

【新闻事件】：NASH是现在最热门的新药研发领域之一，但进展却十分缓慢。随着肥胖和糖尿病的蔓延，脂肪肝也大量出现，据估计美国有25%人口有脂肪肝。虽然脂肪肝本身也不是什么好事，是代谢综合症在肝脏的表现，但是NASH却是严重得多的一个亚型。约1/4脂肪肝患者是NASH，而NASH是丙肝被逐渐治愈后肝硬化和肝癌的最重要风险因素，仅美国每年就造成1000亿美元的损失。

虽然NASH患者都有脂肪肝，但现在除了纤维化之外没有其它指标可以预测哪1/4脂肪肝患者会成为NASH，而有些NASH患者却可以自愈。甘油三脂（TG）本身可能毒性很小，是其合成前体或代谢物是真正的诱发NASH因素，但现在这些毒性物质尚未被发现。当然也可能TG只是诱发NASH因素之一，只有现在尚未理解的其它诱因存在才会转化为NASH。所以NASH尽管都在脂肪肝背景之上，但在TG和NASH之间有多少机理现在未知。这极可能也是一个异质性很高的疾病，而我们对其了解还很初级。

这也是现在NASH新药研发举步维艰的核心原因。Galectin是一大类蛋白，功能也十分繁杂，和纤维化、细胞增殖、炎症都有一定关系。GR-MD-02是Galectin-3抑制剂，在化学诱导肝纤维化动物模型显示可以缓解病情，而Galectin敲除小鼠也纤维化比野生型轻微。虽然有基因学和动物试验支持，但GR-MD-02去年在一个以纤维化为主要终点的二期临床失败。今天这个失败不仅令GALT市值蒸发不少，他们的现金储备据说也只有200万美元，生存已经成了问题。另一个以Galectin为平台的生物技术公司是丹麦的Galecto，几年前与施贵宝联手开发galectin 抑制剂TD139用于肺纤维化。

因为NASH发病机理复杂、未知因素很多，所以现在的新药开发盲目性很大。最领先的是Intercept的OCA，现在三期正在进行中。OCA虽然在二期临床改善纤维化但增加LDL水平，前一阵还发现高剂量在PBC患者造成严重肝损伤。吉利德的别构ACC2抑制剂GS-0976也缓解肝纤维化，但造成血液甘油三脂上升，默沙东因此已经放弃了同类药物在NASH的开发。Genfit的GFT505前年在一个二期临床失败， 吉利德去年也终止了LOXL2 抑制剂simtuzumab，但其ASK1 抑制剂selonsertib被认为是最有前景的NASH药物。NASH新药开发如同改变一个庞大、结构未知的Rube Goldberg机器的某个部件，希望能改变机器输出，成功率可想而知。