11月14日，FDA批准阿斯利康Farensa（benralizumab）上市，用于治疗12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加维持治疗。Farensa作为阿斯利康在哮喘领域的首个生物制剂，有望帮助阿斯利康在重磅哮喘吸入药物信必可（Symbicort，布地奈德/福莫特罗）专利到期之后，进一步巩固呼吸领域的领先地位。

Farensa是一种结合嗜酸性粒细胞上白介素5受体（IL-5R）的人源化单克隆抗体。同样针对IL-5/IL-5R靶点的单抗还有GSK公司的Nucala（mepolizumab）和Teva公司的Cinqair（resilizumab），分别于2015/11/4和2016/3/23获批。 

全球大约有3亿哮喘患者，预计到2025年这一数字将会扩大到4亿，其中大约10%为重度哮喘患者。目前的标准治疗药物对于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用，在3个抗IL-5/IL-5R单抗获批之前，重度哮喘患者主要依赖口服糖皮质激素维持治疗，多年来唯一具有突破意义的生物制剂是2003年上市的由基因泰克和诺华共同研发的Xolair（奥马珠单抗）。 

在长达12年的哮喘生物药“空窗期”之后，重度哮喘患者终于迎来了靶向药物研发取得极大进展并加速上市的好时代。已上市和在研的新靶点药物不断提高疗效，尤其是关键疗效指标“哮喘恶化率（哮喘急性发作率）”的降低在3个IL-5/IL-5R单抗的临床试验中已经达到了50%~60%。针对IL-13和TSLP等新靶点的在研药物正在进一步提高这一疗效数据。因此，对于其他在研的哮喘靶向药物，如果将哮喘恶化率作为关键疗效终点，可提高的空间也将越来越小。 

由于已上市的IL-5靶点生物药仅针对嗜酸性表型（定义为嗜酸性粒细胞水平EOS≥300/μl，约占哮喘患者的50%）的哮喘患者，但对于占哮喘患者总数近50%的非嗜酸性表型患者群还没有有效的生物疗法。因此，针对非嗜酸性表型患者的生物制剂研发也被认为是相当大的市场机会。值得欣喜的是，2017年ERS大会上，阿斯利康/安进联合公布的在研产品Tezepilumab临床IIb期试验数据出色，显示了极大的潜力能够提高非嗜酸性表型患者的治疗效果。这对于患者来说是极大的利好，不过对于布局重度哮喘生物靶向药物的企业来说，意味着未满足市场在缩小，上市时间也更为紧迫。 

本文将对目前已上市和进入III期临床的几个明星靶点进行整理和比较，并探讨对于在研哮喘靶向药物，市场的未满足需求和企业的差异化机会在哪。

已上市重度哮喘药物

第一个哮喘靶向生物药Xolair是一种阻断免疫球蛋白E(IgE)作用的单克隆抗体，于2003年获批，并于2016年扩大适用年龄范围到6至11岁的儿童重度哮喘患者。相比标准疗法明显降低了患者的哮喘恶化率达35%-55%，减少急诊就诊和住院率，并降低了48%的患者口服激素的使用量。在欧美市场热销多年，Xolair于2017年9月终于由诺华引进中国市场，获得CFDA批准，商品名为茁乐。EvaluatePharma预测Xolair全球年销售额峰值在2019年可达到27亿美元。 

Xolair全球销售额

来源：医药魔方销售数据库

2. IL-5/IL-5R单抗 

IL-5/IL-5R单抗药物主要通过阻断IL-5细胞因子与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，降低嗜酸性粒细胞的水平和其导致的引发哮喘的炎症。临床试验结果均显示IL-5单抗的治疗在嗜酸性表型患者中显著降低了哮喘恶化率达到60%左右，显著减少口服激素的使用量，并改善了患者生活质量。但是，由于作用机制，IL-5对于嗜酸性粒细胞水平低的患者并没有达到显著效果。另外，新上市的三个生物制剂在给药方便性上也持续改进，以皮下注射给药方式上市的Nucala和Fasenra正在研发全自动预充注射器剂型，以方便患者在家自行注射。目前以静脉注射给药的Cinqair也正加速跟进皮下注射剂型的上市，以减少与其他两个竞争对手在方便性上的差异。

注：FEV1指第一秒用力呼吸容积 

高潜力在研重度哮喘药物

赛诺菲和再生元合作研发的dupilumab是一种阻断IL-4/IL-13信号通路的人源化单克隆抗体，于2017年3月被FDA优先审评批准用于治疗成人中重度特应性皮炎。在2017年9月的ERS大会上，该药公布其关键性III期Liberty-Quest研究达到终点。据悉，赛诺菲再生元将于2017年底提交FDA补充申请，有望于2018年获批哮喘适应症。III期临床试验结果显示，接受dupilumab治疗的嗜酸性表型患者群的哮喘恶化率相较对照组降低了将近70%，超过了目前上市的所有生物靶向药物的表现。

最新公布的III期VENTURE研究结果显示，dupilumab减少患者口服糖皮质激素的使用高达80%（比照安慰剂43%）。另外，dupilumab在给药方便性上的改进相比IL-5单抗更为迅速，将于皮下注射上市两年之内上市自动注射器剂型，方便患者在家自行注射，减少去医院就诊的麻烦。

2. TSLP抗体

阿斯利康和安进联合研发的首个TSLP抗体tezepilumab也在 2017年ERS大会上公布了IIb期PATHWAY研究的结果。招募的383名严重哮喘患者中，使用3个剂量Tezepilumab治疗的患者与对照组相比，哮喘恶化率分别降低了61%，71%和66%。最值得关注的是，Tezepilumab的疗效在不同嗜酸性粒细胞水平的患者群之间没有差异，意味着Tezepilumab疗效可能是适用于全人群的。另外，随着Tezepilumab的治疗，患者的重度急性发作的降低与几个关键生物标志物水平（嗜酸性粒细胞数量，呼出气一氧化氮FeNO和IgE）有着明显的相关性，且这种相关性在第四周就非常的明显。这种相关性对于中重度哮喘的患者表型区分和未来临床应用中对疗效的预测都有非常重要的意义。 

据悉，阿斯利康／安进不会将IIb期PATHWAY试验数据用作上市申请。如果tezepilumab的III期临床试验能够重复这一疗效，这一产品将有望成为50亿美元的超重磅药物，对重度哮喘靶向治疗格局有着重大影响。

3.  IL-33/ST-2 

另一个白介素靶点IL-33和其受体ST-2也是受到广泛关注的靶点，研究认为通过阻断IL-33和ST-2的相互作用能够调控患者体内炎症细胞以达到治疗重度哮喘的效果。目前该靶点没有药物进入III期临床，进入II期临床试验的包括GSK／AnaptysBio的抗IL-33单抗ANB-020和基因泰克的抗ST-2单抗。再生元研发的抗IL-33单抗REGN3500正在进行I期临床试验，该药与赛诺菲再生元联合研发的Dupilumab联合用药也正在开展I期临床试验。此外，GSK于2016年与强生旗下的杨森制药达成总价值2.3亿美元的协议，合作开发抗另一款IL-33单抗药物目前也处于I期临床试验阶段。

其他在研重度哮喘药物 

 1. IL-13