瑞士制药巨头诺华（Novartis）11 月 6 日宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了 CAR- T 疗法 Kymriah（tisagenlecleucel，前称 CTL019）的上市许可申请（MAA），用于 2 个适应症：（1）用于复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）儿童及年轻成人患者的治疗；（2）用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

就在上周（11 月 1 日），诺华已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了 Kymriah 治疗不适合 ASCT 的 r /r DLBCL 成人患者的新适应症申请（详见文章：诺华提交自家 CAR- T 疗法第二个适应症上市申请）。今年 4 月，FDA 授予 Kymriah 用于该适应症的突破性药物资格（BTD）。该公司已计划于 2018 年，向美国及欧盟以外的国家和地区提交该药治疗 r /r B-ALL 儿童及年轻成人患者的监管申请文件。

Kymriah MAA 的提交纳入了 2 个全球性、多中心 II 期临床研究 ELIANA 和 JULIET 的数据。这些研究由诺华赞助，并与宾夕法尼亚大学合作进行。ELIANA 研究是首个儿科全球性 CAR- T 细胞疗法临床研究，在美、加、澳、日、欧盟 25 个治疗中心开展。数据显示，Kymriah 输注后 3 个月，高达 82% 的患者实现完全缓解或伴有不完全血液计数恢复的完全缓解。JULIET 是评估 Kymriah 治疗 r /r DLBCL 成人患者的首个多中心全球注册临床研究，也是专门评估一种 CAR- T 疗法治疗 DLBCL 的最大规模研究，入组的患者来自美、加、澳、日、欧洲的 10 个国家 27 个治疗中心，初步分析结果显示，与中期分析结果相比，基于延长随访及来自额外患者的疗效数据证实，Kymriah 治疗实现了持续的完全缓解率。来自 JULIET 研究的 6 个月主要终点分析数据将在今年 12 月美国血液病学会年会上公布。

在临床上，r/r B-ALL 儿童及年轻成人患者以及 r /r DLBCL 成人患者对创新疗法存在着迫切的医疗需求，目前这些患者的治疗选择非常有限，预后极差。DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，在全球范围内，该亚型占到了 NHL 病例的 40%。如果不及时治疗，r/r DLBCL 患者的生命只有 3 - 4 个月。在欧洲，ALL 约占儿童白血病病例的 80%，r/r B-ALL 患者中，只有不到 10% 的患者生存时间能达到 5 年。 

Kymriah 是一种静脉输注细胞悬液，这是一种创新性的免疫细胞疗法，也是一次性疗法，该疗法使用嵌合抗原受体内的 4 -1BB 共刺激域来增强细胞扩增和持久性。在 2012 年，诺华与美国宾夕法尼亚大学达成一项全球性合作，进一步研究、开发 CAR- T 细胞疗法并商业化（包括 Kymriah），用于各种类型癌症的治疗。

CAR- T 与传统的小分子或生物疗法不同，它是由患者自身的细胞产生，专门针对每个患者量身定制。其制备过程包括从患者血液中分离 T 细胞，然后在实验室内被重新编程改造后可表达出嵌合抗原受体，之后回输至患者体内，识别并攻击表达特定抗原的癌细胞及其他 B 细胞。

今年 8 月底，Kymriah 获美国 FDA 批准，用于 r /r B-ALL 儿童及青少年患者。此次批准，使 Kymriah 成为人类历史上批准的首款 CAR- T 疗法。今年 10 月中旬，来自吉利德的 CAR- T 疗法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前称 KTE-C19）也获得了 FDA 批准，用于 r /r LBCL 成人患者，包括 DLBCL、原发纵膈大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的 DLBCL（即转化型 FL，TFL）；此次批准使 Yescarta 成为获批的第二款 CAR- T 疗法，同时也是首个治疗 DLBCL 的 CAR- T 疗法。

Yescarta 和 Kymriah 的原理均为将患者的 T 细胞进行基因修饰表达一种靶向抗原 CD19 的嵌合抗原受体（CAR），CD19 是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括 B 细胞淋巴瘤和白血病细胞。CAR- T 疗法代表了当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术。