【新闻事件】：今天《自然药物发现》发表一篇文章分析截至至2016年失败和在研阿尔茨海默症药物研发的资金去向。这篇文章把AD领域里59个终止项目（37个有足够公开信息用于这个分析）、88个在研项目（61个有足够公开信息）、和5个上市药物的作用机理分成8大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。作者发现已经失败的项目主要集中在粉状蛋白通路、Tau蛋白、神经免疫、和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在粉状蛋白和Tau。有36%的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。

【新闻事件】：这些发现并不出人意料，但这里面还是有一些值得思考的问题。人类疾病通常十分复杂，新药研发人员需要把这些复杂的难题简化成各种模型以便系统挑选可能对疾病治疗有帮助的药物。实际工作中这些模型按通量、成本等因素组成一个优化漏斗，如同电子游戏每个化合物要一关一关打，直到三期临床。有些疾病如细菌感染相对简单，模型相对可靠。但AD属于那种超级复杂的疾病，现在无论动物、细胞、还是分子水平都没有沾边的模型。这个时候最不明智的策略是假设我们已经找到了可靠的模型，而这恰恰是制药工业在AD研发的选择。

粉状蛋白假说虽然有一定基因学支持，但是现在已经有多个合成、清除不同形式粉状蛋白的机理在晚期临床失败，包括针对不同粉状蛋白的抗体、BACEi、其它蛋白酶抑制剂等，但是现在在研药物中粉状蛋白通路的药物数目依然排名第一。对于AD这样超级复杂疾病，任何假说和优化体系成功率都极低。自噬虽然不如粉状蛋白数据多，但是现有模型根本无法区分千分之一和万分之一成功率，因为我们无法比较这两个机理那未知99%孰优孰劣。这时最理性的策略应该是多元化，而不是在有千分之一成功率的机理上double down、triple down，尽管这个机理根据现有数据比其它机理更可能成功。

这里面原因比较复杂。一方面粉状蛋白假说确实是支持数据最多的假说，但诸多失败晚期临床显示这只是矮子里拔将军的结果，在这个机理过度投入并不明智。二是虽然制药工业整体看不应该在粉状蛋白投入这么多，但哪个厂家也不愿错过这趟车。浅尝辄止和百折不挠之间只有很细的一条线，这个道理说起来容易操作起来很困难。

这方面新基做的比较理智。他们产品线主要来自早期项目收购与合作，但高度多元化，从免疫疾病到纤维化，从激酶抑制剂到首个肿瘤代谢药物enasidenib、RNA药物mongersen、 CAR-T等各种新技术。表面上看这个模式没有中心思想，但背后的道理是新药研发已知、可预测的知识太少。新基参与开发的IDH2抑制剂enasidenib按理说逻辑非常清楚，抑制一个致癌代谢物2-HG的合成从而清除肿瘤。但是这个药物疗效和抑制2-HG并不相关，完全应答病人也有IDH2变异细胞存活、无应答病人中也有2-HG被抑制。IDH2尚且如此复杂，AD的难度可想而知。所以制药业不要被少量已