本文探讨了药品冻干过程中常见问题产生的原因及解决方法，供参考。  

真空冷冻干燥技术不仅涉及物理、化学、生物学等方面知识 ，还涉及制冷、真空、电工、仪表等方面的内容，是一门复杂的综合性科学技术。影响冷冻干燥过程的因素很多，而且各因素问存在相互作用。在冻干工艺研究过程中，不仅要考察以上所提及的冷冻干燥过程 各种参数及其相互作用，还要用化学、分子学的观点去观察问题，全面考虑影响冻干过程 的各种因素。 

装量的多少也影响着冻干曲线的制定。一个是冻干箱总装量的多少 ，另一个是每一瓶容器 内药 液装量的多少 ，装量多的冻干时间也长 。

3 容器 
容器的品种也是需要考虑的因素。底部平整和较清洁的瓶子传热较好，底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差，后者显然冻于时间较长。 

4冻干机性能  

冻干机性能的优劣直接关系到冻干曲线的制定。冻干机有各种不同的型号，因此它们的性能也各不相同。有些机器的性能好，例如板层之间，每板层的各部分之间温差小;冷凝器的温度低，冰负荷能力大;冻干箱与冷凝 器之间的水蒸气流动阻力小；真空泵抽速快，真空度好而稳定。有些机器则差一些。因此尽管是同一产品，当用不同型号的冻干机进行冻干时，曲线也是不一样的，照搬其他型号机器的冻干曲线不一定能冻出好的产品。

2冻干制品常见问题分析

3 样品出箱后溶化  

过多的自由水存在而引起产品块的度 以下 5℃左右 ，可以避免复溶的发生。

4 产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失    

配料浓度低，制品疏松易引湿 ，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度 过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充剂 用量。

5 制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边  

这是由于产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。解决方法是增加固形物浓度 。

6 喷瓶 

预冻时温度偏高，或时间太短，预冻不彻底，可通过降低预冻温度 、延长预冻时间来解决；或者是升华干燥时升温速度过快导致部分溶化而发生喷瓶。

7产品在垂直方向上结构或颜色不均一(分层)   

 8 制品外观不饱满  

有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向 中间挤压 ，在制品表面形成一个尖状突起 。这与处方和 预冻 时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如 在用乳糖作冻干保护剂 的时候 ，预冻时降温过快就容易 出现 这种情况 ，而甘露醇相对要好很多 。一般可 以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。 

12 瓶破裂或掉底    

西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象，一般有三个原因：1西林瓶质量：应选择质量信誉好的厂家产品，一般来说，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液装量过多：一般来说，装量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 预冻速度过快：质量差 的西林瓶可能会由于预冻速度过快而导致破瓶，冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差，这样可以减少破瓶及 掉 底问题 ⋯ 。 

13 产品复水性差、澄清度或有关物质不合格造成这类    

问题的原因分内因和外因。内因是处方或冻干过程控制不当，如物质浓度过高，或升华阶段升温过快，温度过高，产品发生局部熔化浓缩 ，冻干结束后形 成小硬块，导致溶解性差、澄清度差。 解决方法是降低溶液浓度或适当降低升华阶段温度。外因一般考虑是硅油、真空泵油蒸汽反向扩散而造成复 溶后澄清度或有关物质不合格 。 

14 制品外观较好，但水分偏高药液层过厚，大于15 mm；出箱时环境温度 、湿度过高;解析干燥温度低或时问不够，或者解析干燥时没有采用真空调节 ，或用 了真空调节 ，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。

解决方法是降低药液厚度 、控制出箱时环境温湿度、提高解析干燥温度或延长解析干燥的时问，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。

15 冻干前后pH发生较大变化     

在有些产品中，会发生冻干后pH偏移现象。一般来说 ，处方中存在可挥发性酸和不挥发碱(如醋酸钠)，pH会升高。可挥发性碱和不挥发性酸(如硫酸铵)，pH会降低。解决方法:1冻干前采用纯化手段(如潮率、层析、加热)去除此类盐 ;2增加产品的缓冲体系。 

16 生物活性物质失活      

冻结时间过长，水结冰时产的溶质效应和机械效应，保护剂选择不当 ；温度控 制不当。 可以采取速冻的方式以减少溶质效应和机械效应；加入适当的保护剂;控制解析干燥时的温度。

本文作者：蔡继兰 ，叶东 ，汪宗华