美国食品和药物管理局（FDA）近日受理 4 款新药，其中包括来自诺华山德士开发的利妥昔单抗生物仿制药、Array 开发的针对 BRAF 突变阳性黑色素瘤的靶向组合疗法 COMBO450、安斯泰来治疗膀胱过度活动症（OAB）的复方新药（mirabegron+solifenacin）。

1、诺华山德士：利妥昔单抗生物仿制药

瑞士制药巨头诺华（Novartis）旗下仿制药单元山德士（Sandoz）近日宣布，美国 FDA 已受理该公司所提交的利妥昔单抗（rituximab）生物仿制药的生物制品许可申请（BLA），该药所针对的原研药为罗氏重磅单抗药物美罗华（Rituxan，通用名：rituximab）。

Rituxan 是罗氏最畅销的产品，在今年上半年的全球销售额达到了 40 亿美元，其中超过一半来自美国市场。在美国，Rituxan 已在 2016 年失去专利保护。Rituxan 用于治疗血液肿瘤如非霍奇金淋巴瘤（NHL，包括滤泡性淋巴瘤 [FL] 和弥漫性大 B 细胞淋巴癌[DLBCL]）、慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及免疫性疾病如类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎等。

山德士所提交的 BLA 纳入了一个全面的数据集，包括分析性、临床前和临床数据。临床研究包括治疗 RA 的一项药代动力学 / 药效学（PK/PD）研究 ASSIST-RA，以及治疗 FL 的一项 III 期临床研究 ASSIST-FL。山德士相信，这些数据证实了该生物仿制药与参考药物 Rituxan 在安全、疗效、质量方面具有等价性。

山德士致力于提高患者对高品质生物仿制药的获取。作为生物仿制药领域的先驱和全球领导者，山德士拥有领先的研发管线，并且已在全球范围内推出了 5 款生物仿制药。该公司已计划在 2017-2020 年推出 5 个肿瘤学和免疫学生物仿制药，其中包括利妥昔单抗生物仿制药，在欧洲，这款仿制药已于 2017 年 6 月获批以品牌名 Rixathon 上市销售，这也是欧洲上市的第 2 款利妥昔单抗生物仿制药。之前，韩国生物制药公司 Celltrion 开发的利妥昔单抗生物仿制药 Truxima 于 2017 年 2 月获批，成为欧洲市场首个利妥昔单抗生物仿制药。今年 6 月，Celltrion 与合作伙伴梯瓦也向美国 FDA 提交了这款利妥昔单抗生物仿制药的上市申请。

值得一提的是，美罗华并非罗氏唯一一款受生物仿制药威胁的生物制剂，该公司第二和第三畅销产品赫赛汀（Herceptin，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗）和安维汀（Avastin，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）也岌岌可危。就在今年 7 月，FDA 的一个顾问委员会支持针对这 2 款产品的生物仿制药上市。

2、Array BioPharma：黑色素瘤靶向组合疗法 COMBO450

Array BioPharma 公司近日宣布，美国 FDA 已受理其 MEK/BRAF 抑制剂靶向组合疗法 COMBO450（binimetinib[45mg，每天 2 次]+encorafenib[450mg，每日 1 次]）治疗 BRAF 突变晚期、不可切除性或转移性黑色素瘤。FDA 已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为 2018 年 7 月 30 日。

此次 NDA 的提交，是基于关键性 III 期临床研究 COLUMBUS 的积极数据。该研究是一个由两部分组成的国际性、随机、开放标签研究，在 921 例局部晚期、不可切除性或转移性 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者中开展，评估了 COMBO450 相对于罗氏靶向抗癌药 Zelboraf（vemurafenib，威罗菲尼）单药疗法以及 encorafenib 单药疗法的疗效和安全性。第一部分中，577 例患者以 1:1:1 的比例随机分配至 COMBO450、300mg 剂量 encorafenib、960mg 剂量 Zelboraf 治疗。第二部分中，344 例患者以 3:1 的比例随机分配至 COMBO300（45mg binimetinib+300mg encorafenib）或 300mg 剂量 encorafenib 单药疗法。

来自第一部分的结果显示，与 Zelboraf 单药治疗相比，binimetinib+encorafenib 组合疗法（COMBO450）显著延长了无进展生存期（中位 PFS：14.9 个月 vs 7.3 个月，HR=0.54，95%CI：0.41-0.71，p＜0.001）。来自第二部分的研究结果显示，与 encorafenib 单药治疗相比，COMB0300 延长了中位 PFS（12.9 个月 vs 9.2 个月，HR=0.77，95%CI:0.61-0.97，p=0.029）。

MEK 和 BRAF 是 MAPK 信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

binimetinib 是一种 MEK 抑制剂，encorafenib 则是一种 BRAF 抑制剂，这 2 种药物均靶向该信号通路中的关键酶。目前，binimetinib 和 encorafenib 均处于后期临床开发，用于多种类型癌症的治疗。

3、安斯泰来：膀胱过度活动症（OAB）复方新药

日本药企安斯泰来（Astellas）近日宣布，美国 FDA 已受理 mirabegron 与 solifenacin（5mg）的组合疗法治疗 OAB 的一份补充新药申请（sNDA）。此次 sNDA 寻求批准该组合用于伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的 OAB 患者。FDA 已指定 PDUFA 目标日期为 2018 年 4 月 28 日。在美国，mirabegron 和 solifenacin 均已获批分别以品牌名 Myrbetriq 和 VESIcare 上市销售，均作为单药疗法用于伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的 OAB 成人患者；用药方面，VESIcare 的推荐剂量为每日一次 5mg，若 5mg 剂量的耐受性良好，则可以增加剂量至每日一次 10mg。如果获批，该组合疗法将为接受单药疗法控制不佳的 OAB 患者群体提供一种重要的新治疗选择。

此次 sNDA 的提交，是基于 3 个全球性 III 期临床研究（SYNERGY I，SYNERGY II，BESIDE）的数据。该研究入组了超过 5000 例 OAB 患者，评估了 mirabegron+solifenacin 组合疗法相对于 2 个单药疗法以及安慰剂的疗效和安全性。其中，SYNERGY I 和 SYNERGY II 分别入组了 6991 例和 2084 例患者，分别评估了多个剂量组合疗法以及 50mg+5mg 组合疗法相对于 2 个单药疗法和安慰剂在经历“湿性”OAB 症状（尿频尿急尿失禁）至少 3 个月的患者中的疗效和安全性。BESIDE 入组了 3815 例患者，评估了 50mg+5mg 组合疗法相对于 solifenacin 5mg 单药疗法和 10mg 单药疗法在既往接受 solifenacin 单药治疗反应不足的 OAB 患者中的疗效和安全性。数据显示，与单药疗法和安慰剂相比，组合疗法显著改善了 OAB 的相关症状。

OAB 是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，能明显影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。随着老龄化社会以及糖尿病与神经系统损害性疾病的增长，OAB 发生率也在逐年上升。据估计，到 2018 年，全球将有 5.46 亿例人受 OAB 影响。