Canakinumab

Canakinumab是一款靶向白细胞介素-1β（IL-1β）的单抗药物，它已经是药物界的“老司机”了，过往的成绩单也可以算是“优秀”，在2009年就被FDA批准用于治疗罕见自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相关周期综合征（CAPS）[3]。

蛰伏数年后，FDA又在2016年批准它治疗肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D综合征（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）和家族性地中海热（FMF）这三种罕见的自身炎症性疾病[4]。对于这三种疾病来说，Canakinumab是唯一的获批药物。

不过这些小的适应症并不能带来大的市场和高的收益，鉴于IL-1β是炎症反应通路中的关键因子，而早在19世纪80年代，一位名为Peter Libby的研究人员就提出，“动脉粥样硬化的过程始于炎症活动”[5]，也就是说，他认为心血管疾病的发生和发展是由炎症推动的，因此抗炎治疗理论上来说可以治疗心血管疾病。

这无疑是对主流观点的一个挑战，毕竟大多数科学家都认为治疗的关键应该在于血管中过量堆积的脂类形成的斑块。既Libby博士之后，另一位心血管疾病专家Paul Ridker博士也认同了这个理论，并且他还发现他汀类药物（常用于降胆固醇预防心脏病）可以降低C反应蛋白（炎症标志物，在有炎症时急剧上升）的水平[6]，然而他们一直都没有直接的证据表明在不降低脂质水平的前提下，减少炎症可以降低心血管疾病的发生率，直到这个研究的出现。而现在已经是美国布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任的Paul Ridker博士正是这两项研究的领导者。

Paul Ridker博士

这项历时4年、涵盖10000人的大型III期临床研究CANTOS启动于2011年，志愿者有过心梗史，他们被随机分为4组，除了服用正常的他汀类药物外，接受每三个月一次的安慰剂、50 mg，150mg或300mg的Canakinumab治疗。

在研究中，研究人员持续关注C反应蛋白的水平，并将患者再次出现非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡作为主要终点，次要终点包括主要终点的任意一个或是需要住院治疗的心绞痛。

研究结果显示，50 mg、150mg和300mg剂量的Canakinumab治疗相对于安慰剂组来说，主要终点心血管事件的风险分别减少了7%、15%和14%，次要终点也分别减少了10%、17%和17%！我们再看C反应蛋白，相对于治疗开始前，三组分别降低了26%、37%和41%！此外，所有志愿者高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的水平没有减少，甘油三酯的水平还有了不太明显的上升。

A：安慰剂和50mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

B：安慰剂和150mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

C：安慰剂和300mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

D：安慰剂和150mg Canakinumab次要终点发生率和风险比的比较

Ridker博士说：“即使是15%的减少依然是值得兴奋的，因为这是在现有标准治疗的基础上能达到的最好、最明显的效果了。我忍不住要掐自己一下来确定这是真的，因为这个结果我已经期待了30年了，现在我终于可以说‘如果你减轻了炎症，那么你就降低了心血管疾病的风险’。”[5]

挪威奥斯陆大学的心脏病专家Terje Pedersen也表示，尽管他一直对这个炎症理论持反对态度，但是有了这个结果，他也不得不对研究者说一句“恭喜”[5]。

至于可以减少肺癌的发生率和死亡率，那更是个“意外的惊喜”。首先我们都知道，癌症的发生发展和慢性炎症脱不了干系，而IL-1β的升高已经被证明和肿瘤的进展以及侵袭性密切相关[7]，因此，抑制IL-1β也是一种潜在的抗癌手段。

在这次的万人队列中，志愿者都没有既往癌症史，且C反应蛋白水平高，昭示他们的炎症明显，还有24%的志愿者保持着吸烟的习惯，47%的志愿者过去有吸烟史，这些都是肺癌中公认的高风险因素。所以，可以说CANTOS中的患者同时也是一个条件颇为理想的肺癌研究队列，既然这么好的队列都送到眼前了，不进行一发癌症的研究岂不浪费了？

研究人员均衡了每个实验组的吸烟人数，最终的结果没有让他们失望，使用Canakinumab的3个实验组所有癌症的发病率、发病风险和死亡率、死亡风险均较安慰剂组有下降，且用药剂量越大，下降程度越高，其中300mg组的癌症死亡率减少了69%，死亡风险仅为安慰剂组的49%！

安慰剂（红）、50mg（蓝）、150mg（绿）和300mg（紫）Canakinumab的全部癌症死亡风险对比

而单看肺癌一项的数据也是颇为亮眼。相较于安慰剂组中肺癌占全部癌症发病的26%和死亡的47%，Canakinumab组则分别只有16%和34%，降幅明显。进一步分析显示，三个Canakinumab组的肺癌发病风险分别是安慰剂组的74%、61%和33%。

死亡风险方面，300mg组的差异最为显著，仅为安慰剂组的23%，真是太厉害了！不过研究人员也指出，由于志愿者已属高危群体，且普遍年龄偏大（平均65岁），因此对于年龄较小的新发肺癌预防等效果如何可能还需要进一步研究。

安慰剂（红）、50mg（蓝）、150mg（绿）和300mg（紫）Canakinumab的肺癌死亡风险对比

这两项研究结果的公布对于诺华来说显然是个“重大利好”，诺华已经向FDA提交了Canakinumab用于治疗心脏病的上市申请，诺华全球药物开发总监兼首席医疗官Vas Narasimhan表示，患癌风险高的心血管疾病患者应该是他们主要的目标群体[8]。

对于Canakinumab来说，目前阻碍它推广的唯一缺点就是价格偏高，以这项研究为例，一年的治疗费用大约在6万美元，而其他公司的降胆固醇药物，最高的也不过1.5万美元，因此如何弥补价格上的劣势可能也是诺华未来要思考的一个问题[8]。

参考资料

[1] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707914#t=articleResults

[2] http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32247-X/fulltext

[3] https://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2009/1323528.shtml

[4] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522283.htm

[5] http://www.sciencemag.org/news/2017/08/anti-inflammatory-cuts-risk-heart-attack

[6] Ridker P M, Rifai N, Pfeffer M A, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels[J]. Circulation, 1998, 98(9): 839-844.

[7] Voronov E, Shouval D S, Krelin Y, et al. IL-1 isrequired for tumor invasiveness and angiogenesis[J]. Proceedings of theNational Academy of Sciences, 2003, 100(5): 2645-2650.

[8] https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2017/08/27/a-new-way-to-prevent-heart-attacks-and-maybe-cancer-too/#5b7eef885cc8