意在击中CD19，持续提升，自然杀伤细胞现在首次进行了人类临床试验

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德克萨斯大学安德森分校癌症中心

摘要

研究人员报告说，具有识别许多类型的感染或杀死异常细胞的免疫细胞也可以被设计成用特定的靶细胞，用来捕获细胞以治疗癌症。

研究人员报告说，具有识别许多类型的感染或杀死异常细胞的免疫细胞也可以被设计成用特定的靶细胞，用来捕获细胞以治疗癌症。德克萨斯大学MD癌症中心的研究人员安德森在白血病杂志上报道。

该小组的临床前研究表明，可以修改从捐赠脐带中提取的自然杀伤细胞，以寻求和破坏某些类型的白血病和淋巴瘤。遗传工程还可以增强持久性，并嵌入一个自杀基因，如果引起严重的炎症反应的话，可以使修饰细胞被关闭。

六月，在MD安德森公司为那些患有复发或耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤患者，首次在脐带血提供的嵌合抗原受体上的自然杀伤细胞中进行了人I期/ II期临床试验。所有的B细胞都是癌症，另一个白细胞只参与免疫反应。

研究干细胞移植和细胞治疗的教授Katy Rezvani说：“自然杀伤细胞是免疫系统最有效的杀手，但是它们是短命的，癌症细胞可以逃避患者自身对NK细胞治疗的进展。”

“我们的脐血来源于NK细胞，遗传上配备了一个受体，它们集中在B细胞恶性肿瘤和白细胞介素15中，以帮助他们持续更长时间 - 潜在的几个月而不是两三个星期 - 意在应对这些挑战“，Rezvani说。

月球计划的资金项目

临床试验是由MD Anderson登月计划™提供的资助，意在加速对科学研究的进展，挽救更多的生命。

所谓的嵌合抗原受体（CAR），它被添加到细胞中，靶细胞在向B细胞上发射的表面蛋白CD19。

在研究淋巴瘤和CLL细胞系统的小鼠模型中，单纯给予的NK细胞相比，CD19靶细胞上的NK细胞可以杀死癌细胞并延长动物的存活。向CD19受体中添加IL-15可以增强NK细胞对肿瘤细胞的持续性和活性，这方面是至关重要的。

NK细胞是来自更著名的免疫系统的表亲T细胞，它们是不同品种的杀手，但两者都是白细胞。只不过T细胞是更加专业的猎人，寻找携带特异抗原靶细胞的入侵者或异常细胞，杀死它们，然后永远记住抗原靶细胞。

自然杀伤剂具有抑制和激活受体的作用，它们还有一个的共同作用，是可以检测出更多种类的感染，对付异常的细胞。

研究干细胞移植和细胞治疗的教授伊丽莎白·沙帕尔（Elizabeth Shpall）说：“通过添加CD19 CAR，我们也将它转化为导弹。

使用病毒载体，研究人员用CD19 CAR，IL-15基因和可诱导的半胱天冬酶-9基自杀基因的传导从儿获得脐带血中的NK细胞。

与未修饰的NK细胞相比，细胞测试工程发现NK细胞是淋巴瘤和CLL细胞的更有效的杀伤剂，表明了工程细胞的杀伤力与非特异性天然杀伤细胞的毒性无关。

另一项实验表明，设计的脐带血中的NK细胞比从CLL患者获得的NK细胞能更有效地杀死CLL细胞，并强调了需要从健康脐带血中移植NK细胞，而不是使用病人自己的细胞。

自杀基因对抗细胞因子释放综合征

使用单次输入低剂量NK细胞的小鼠模型的淋巴瘤实验导致小鼠的存活期延长。在较高的双重剂量下，用CD19 / IL-15 NK细胞处理的小鼠都没有死于淋巴瘤，其中一半都存活了100天以上。用其他类型的NK细胞处理的所有小鼠在第41天全部死亡。

接受高剂量的NK细胞治疗的小鼠中，有一部分死于细胞因子释放综合征，这是一种严重的炎症反应，也发生在接受T细胞的人身上。

为了抵消这种毒性，研究人员纳入了一种新的自杀基因（iC9），可以通过用小分子二聚体的处理来激活NK基因并杀死NK细胞。这种组合有助于对小鼠模型中迅速减少的NK细胞的研究。

进行临床试验还要准备随后的安全实验。 Rezvani是临床试验的主要研究者，他表示，该方案要求特别注意细胞因子释放综合征，用类固醇和托珠珠单抗处理低级CRS，加入AP1903以激活3级或4级CRS的自杀基因。

NK CARs现货可用

针对CD19的嵌合抗原受体修饰的T细胞已经在临床试验中显示出有效性。在这些疗法中，患者自身的T细胞被修饰，扩张并反馈给患者，这个过程需要几周时间。寻找匹配的T细胞供体将是一个挑战，但是是必要的，因为不匹配的T细胞可能攻击接受者的正常组织，这被称为移植物抗宿主病。

Rezvani和Shpall做了多种对脐血中的NK细胞研究的临床试验并且发现他它们引起移植物抗宿主病，因此不需要匹配。NK细胞可以是现成的产品，还可以预先准备好必要的受体并迅速给病人服用。

Rezvani指出：“CAR NK细胞可以使CAR T细胞不扩增。

T细胞的强度可以促进记忆细胞的发育，可以持续并且重复地攻击具有返回的特异性抗原的细胞。 NK细胞似乎没有记忆功能，但是雷茨瓦尼（Rezvani）说，现在已经超过一岁寿命的老鼠更加充分的说明了NK细胞具有攻击性就足够了。

Shpall，Rezvani及其同事正在开发一种可以用于各种血液癌和实体瘤的靶细胞脐带血NK CAR。

MD Anderson和研究人员拥有与NK细胞工程相关的知识产权，这是根据该机构的利益冲突规则进行管理的。

Shpall创建并领导了安德森的脐带血银行，最初的建立是为了向干细胞病人提供脐带血，帮助他们，但不能得到精确的匹配的捐献者。后来得到了休斯敦七家医院准备接生的母亲们和另外两名来自加利福尼亚和密歇根母亲的捐赠，银行现在有26000根脐带被储存起来。医学博士乔林的研究人员率先从脐带中提取了NK细胞并且扩增了它的数量。