【新闻事件】：今天 Epizyme 报道了其表观遗传药物、EZH2 抑制剂 tazemetostat 在复发难治非霍奇金淋巴瘤的二期临床结果。在 EZH2 变异滤泡性淋巴瘤（FL）患者 tazemetostat 产生 92% 应答率，野生 EZH2 患者应答率为 26%。在 EZH2 变异弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）应答率 29%。但因为前 10 名患者应答率为 40%，而新增的 7 名病人只有一人应答，Epizyme 股票一度下滑 10%，但最后以上扬 10% 收盘。

【药源解析】：表观遗传学因为控制致癌、抑癌基因表达所以一度被认为是一个重要的抗肿瘤研究方向。EZH2 是组蛋白甲基转移酶的一种，负责甲基化 H3 组蛋白第 27 位赖氨酸（H3K27），H3K27 甲基化后引发多个致癌基因的表达。EZH2 是一个叫做 PRC2 的多蛋白复合物的酶部分，在胚胎发育时很活跃，成人后活性大大下降。EZH2 在多种肿瘤有增活变异，在 FL、DLBCL 变异率为 15-20%。Tazemetostat 是首创 EZH2 抑制剂，现在在多种血液、实体瘤的临床试验中。GSK 也有一个较为领先的 EZH2 抑制剂，但卖到诺华之后现在似乎已经停止开发。

CAR- T 在晚期非霍奇金淋巴瘤产生很好应答，但是 CAR- T 的安全性一直是个问题。前几天报道的 ACD 药物 ACDT402 虽然 NHL 疗效不错，但副作用也很大，但至少比 CAR- T 更可控。另外 ACDT402 目前在 FL 效果不佳，但可能只是因为人数太少，而非药物本身的问题。Tazemetostat 则安全性要好得多。在 400 左右使用 tazemetostat 各种肿瘤病人中只有 2 -3% 需要降低剂量或退出试验，3 级以上毒副作用低于 20%。当然 tazemetostat 的局限是可能要在 EZH2 变异人群使用。

表观遗传控制基因的表达，可以想象在疾病发生中作用十分重要，但表观遗传学药物开发进展缓慢。一个主要原因是这类靶点与传统靶点区别较大，所以从已有化合物库中筛选命中率较低。另一个原因是早期的几个药物如 Epizyme 自己的 DOT1L 抑制剂 EPZ-5676 虽然动物疗效不错，但临床疗效一般，适用人群也不大。缺少大药厂参与也是这个领域进展缓慢的原因之一。

当然对这类靶点信心不足导致大药厂参与不积极，反过来无大佬参与导致优质先导物缺乏、临床开发乏力，令这类靶点无法及时产生激动人心的临床数据。这个鸡不下蛋、蛋不生鸡局面需要有个催化事件发生，类似当年 Opdivo 在 NSCLC 突破诱发的 IO 大潮。当然 tazemetostat 的血液肿瘤疗效尚不足以启动一个可与 IO 比拟的良性循环，但这对举步维艰的表观遗传药物开发还是一个利好消息。