1、本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
2、阅读范例：
对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
3、本《答疑》将分次刊登在中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。
5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。
502、关于培养基灌装试验，是针对生产线验证的，还是针对申报产品进行的（每个产品都要灌装三批验证），请问：（1）生产线验证能否代替申报产品的灌装试验（同类品种）？（2）采用何种培养基，硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗？（3）GMP检查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验？
答：（1）培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如，如果产品是粉针剂，则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基，然后再灌装模拟产品的无菌粉末（如PEG无菌粉）；如果无菌注射液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培养基即可；如果包装的规格有2ml、5ml、10ml几种，则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验；如果包装的形式有西林瓶或者其他形式（如预充式注射器、安瓿），因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。
在实施过程中，考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，所以，如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间等，则可不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。
（2）一般采用广谱的培养基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长，如大豆胰蛋白胨培养基，厌氧培养基只在特殊情况下使用。
（3）只有在首次验证时，每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验，则以后每年进行2次，如果人员培训到位，环境监测的结果表明，生产工艺能够处于良好的受控状态，每次进行1-2批次培养基模拟灌装试验即可。
503、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？
答：先说一个原则，灭菌的Fo应是一个范围，而不是一个固定的数字。在灭菌程序开发过程中，Fo的范围要保证在上限时，产品在有效期的稳定性无问题，而在低限时，确保低于百万分之一的要求。一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。但可采用质量风险管理的原则，最大或最小规格的适当多做一些，而中间规格的，则可适当少做。
不推荐采用混合装载的方式，在同一灭菌设备中灭菌不同装量规格的产品。
504、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？
答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。
每批产品都进行的污染菌的耐热性测试，但不要求测试D值，而是采用沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。在执行GMP情况下，绝大多数污染菌是非耐热菌（生长态菌）。
D值的测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编，2003版）第三篇第三章第一节，有详细介绍。
505、除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致？如对主药成分有影响，如何解决？
答：这要根据产品的情况来定，串联的两个除菌过滤器，一般要求孔径一致。有些产品不能二次均用0.2um的过滤器过滤，而采用0.45um及0.2um的，则应有充分理由。
如果滤膜材料对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。应注意，这一问题不应在投产后才去解决，而应在产品工艺开发过程中解决。
506、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4-5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。
答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不必等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终放行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。
细菌内毒素的测试，可在短时间内完成。采用经验证的工艺，检测的时机及结果的处理也可根据质量风险管理的原则来确定，工艺的进行不一定等待检验结果。
