大约在10年前，生物标志物的发展还未起步。但现在，生物标志物已经开始了临床前期的研究，从动物模型开始，再到临床研发阶段。随着医学发展更加个性化、更依赖于分子水平的研究，基因组和蛋白质组学研究已经证明，药物研发和生物标志物（Biomarker）发展之间的重合也呈必然的增长趋势 。

癌细胞如何迈出扩散的第一步？

生物标志物Mena蛋白来帮忙

近日，麻省理工学院（MIT）的生物学家发现：先前已被证明可以帮助癌细胞通过身体扩散的一种做“Mena”蛋白的生物标志物，可以揭示侵袭型乳腺癌患者是否受益于紫杉醇（该种癌症最常用的一种药物）。

据悉，该研究结果可以为医生提供三阴性乳腺癌选择药物的新方法。一般情况下，三阴性乳腺癌缺少3种常见的乳腺标志物——雌激素受体，孕激素受体和 Her2 蛋白。

而此次，研究人员发现：将紫杉醇与另一种药物结合，可以干扰“Mena”蛋白水平的影响，比单独使用紫杉醇能够杀死更多的细胞。

文章的作者之一，身兼MIT生物教授和科赫综合癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）成员Frank Gertler表示，靶向紫杉醇通路对细胞表达“Mena”蛋白具有易感性。该研究表明在治疗过程中监测“Mena”蛋白的水平是很有必要的，如果“Mena”蛋白升高，意味着切换到另一种治疗类型或是有用的。

细胞如何生存？

众所周知，“Mena”蛋白与细胞骨架相互作用的方式可以帮助细胞迁移。许多癌症患者一种叫做Mena入侵或者MenaINV的蛋白质，该蛋白帮助癌细胞从原来的位置流动到另一个位置，即“转移”。一般拥有较高水平的入侵蛋白的乳腺癌患者，往往拥有更多的转移和更低的生存率。

30%到70%的三阴性乳腺癌患者对化疗反应良好，但疾病复发一般出现在6到10个月。研究人员好奇，“Mena”蛋白是否也可能在癌症细胞抵抗化疗中发挥作用？

另一位参与研究的人员Madeleine Oudin表示，目前已经知道有众多好药可以杀死大量的癌症，但有些患者并不对药物产生响应，有些即使能做出响应但也只能维持较短的时间。

于是，他们测试了几种不同化疗药物对三阴性乳腺癌细胞“Mena”蛋白水平的影响，并发现拥有“Mena”蛋白水平最高的是紫杉醇治疗。然而，其他两个常用的化疗药（阿霉素和顺铂）对“Mena”蛋白水平的影响未被检测到。

紫杉醇，常被用于进展期卵巢癌的一线和后继治疗，它通过干扰组成细胞骨架的微管（Microtubule）里的管状蛋白，从而帮助细胞进行分裂。微管既可以是动态的，也可以是稳定的，而动态的版本是细胞分裂所必需的。紫杉醇能够稳定微管，干扰细胞分裂和杀伤细胞。

在对转移性三阴性肿瘤小鼠注射紫杉醇后，研究人员发现，最高水平“Mena”蛋白的肿瘤表现出最坏的反应：该药物没有降低原发肿瘤或转移。无论是侵入性肿瘤还是原发性肿瘤，“Mena”蛋白都具有相似的影响。

研究人员还表明，高“Mena”蛋白水平的癌细胞比低“Mena”蛋白水平的癌细胞拥有更多的动态微管，动态微管越多，细胞分裂更容易并能对紫杉醇产生抗性。

面对抗性

以往的研究表明，紫杉醇治疗也影响细胞通路——ERK信号通路，后者是过度活跃的癌细胞促使细胞增殖。紫杉醇治疗过程中打开了ERK信号通路，使癌细胞在这种治疗下生存，但如果同时抑制ERK信号，治疗会更成功。

在肿瘤分子治疗研究中，MIT的研究小组试图对乳腺癌细胞中高“Mena”蛋白水平的患者联合使用紫杉醇与ERK通路抑制剂高水平的曼娜，发现它单独使用比紫杉醇能更有效地杀死细胞。目前，在乳腺癌患者身上测试这种药物组合疗法的临床试验已经开展。

研究结果还可以帮助医生根据患者体内的“Mena”蛋白水平选择治疗，即提供更多的治疗选择信息，并找出不太有效的治疗与化疗患者。

哈佛医学院癌症生物学和外科教授Bruce Zetter表示，三阴性乳腺癌患者没有很多的治疗选择，如果这项工作可以帮助确定最有可能响应紫杉醇的患者，并鼓励更多地患者使用MEK抑制剂和紫杉醇的组合，或能极大地提高生存期。

研究人员还希望发现更多的“Mena”蛋白如何影响微管的机制，并希望能够揭示其他类型癌症中“Mena”蛋白的作用机制。