【新闻事件】：一年一度的美国血液病协会年会的会议摘要今天公布，结果因为有多家企业的在研药物有不利数据首次公开造成股票下跌。蓝鸟的镰刀状细胞贫血药物LengiGlobin除了一位超级应答者（估计是第一个用药的那个法国患者），其它七位患者应答不理想，股票下滑11%。基因疗法先驱Spark的血友病药物SPK-9001因引发一例病人免疫反应而失去疗效，股票下滑14%。罗氏的血友病药物、双特异抗体emicizumab 则在110位病人参与的试验中造成4例血栓事件，股票下滑1%。损失最严重的是 Trillium，其CD47融合蛋白TTI-621在高剂量5位癌症病人造成2例转氨酶升高和血小板下降，股票被腰斩。

【药源解析】：凝血过程是动物生存的重要基础。动物为了争夺食物经常造成外伤，所以及时凝血避免过度失血是生存需要。而养分和信号分子需要通过血液传导，所以血液的流动性也十分重要。凝血过程相对简单，由血纤维蛋白原完成。因为凝血的重要性，纤维蛋白原占血液蛋白总量的3%。但调控纤维蛋白原活性是个非常复杂的过程。和细胞增长、免疫应答类似，一个多组分的电路系统负责分析、放大凝血信号，这个系统如果某个零件出现故障就可能造成凝血障碍。

抗凝血药物已有很长的历史，从意外发现华法林到小分子肝素，加上另一类血小板抑制剂如阿司匹林和波立维，抗凝药一直是一大类主要药物。但治疗流血疾病却要复杂的多。这类疾病多是遗传疾病，因为蛋白失活造成，而传统药物在激活生物功能方面有局限。虽然抑制负调控蛋白净结果是增加活性，但这类靶点也不多。双特异抗体、基因疗法、RNA技术（如前两天Ionis的ASO抗凝药物IONIS-FXIRx也有积极数据公布）令这类疾病的治疗成为可能，但显然仍有很多技术难题需要解决。

这些药物都是技术含量非常高的生物药，在很大程度上代表各自技术的最前沿。这好比战争时的先锋部队，失败风险很大。这个周末又看了一遍《拯救大兵雷恩》，诺曼底登陆第一批下船的战士和自杀没什么区别。同样这些全新技术也面临比传统药物大得多的开发障碍，但一旦成功不仅这些罕见病的治疗会有突破性进展，更重要的是为以后其它类似药物的开发铺平了道路。

所以这类药物的开发注定大起大落，但有几个因素决定大起发生在较早阶段，而后面大落的机会更大。一是统计上的中值回归现象，只有那些最远离中值的事件会引起投资者和科学家的兴趣。蓝鸟的LengiGlobin在第一例患者产生非常惊人的疗效，但第二例病人就差很多，去年公布第二例病人疗效时蓝鸟已经被腰斩一次。二是这些早期试验通常很小，只有相对普遍的副作用能被观测到，而严重罕见副作用因为样本小不一定出现。罗氏的emicizumab在一期没有出现任何凝血事件，但这一次有4%的患者发生血栓。另外对于这些全新技术，厂家肯定会从最有可能见到疗效信号的人群开始，随着病人异质性和复杂性的增加，疗效经常就没有原来那么显著了。