▎药明康德/报道 

如果你知道自己身上哪里不对劲，医生却找不出病因，这会是件多么令人沮丧的事。

伊丽莎白·戴维斯（Elizabeth Davis）女士就有着这样不幸的经历。从6岁起，她的身上就出现了类似足部疼痛、下肢蓄锐、脚趾内翻或言语不清等神秘症状。在成年后，连独立买菜这样简单的事情，对她而言都成了奢望。

在这30多年里，由于自身的疾病，伊丽莎白接受过4次大型的骨科手术，神经生物学专家特地对她的大脑和脊椎做过MRI扫描，无数医生对她进行过检查。不同的医生给出了不同的诊断：脑瘫、遗传性痉挛性截瘫……但是，没有一名医生能够下肯定。 

“我只有一个简单的要求，知道我得了什么疾病，但就是没有人能告诉我。”伊丽莎白失望地说道。 

 ▲伊丽莎白在30多年里，一直饱受未知疾病的困扰（图片来源：Nature）

这情况在2012年迎来了转机。一天，伊丽莎白接到了一通电话。电话的那头问道“你想不想参加一项基因检测？” 

破解生命密码 

自上世纪60年代起，科学家就开始通过DNA筛选来寻找一些遗传疾病，并成功在苯丙酮尿症、唐氏综合症与囊性纤维化等疾病的诊断上取得了突破。2003年，人类基因组的完整测序为筛选疾病的科学家们提供了一份详尽的地图，也开启了一扇新的大门——在过去，科学家们只能寻找已知的突变。而基因组信息的揭晓，让科学家们首次能寻找新的致病位点。

具体说来，通过比较健康人与患者的基因信息，科学家们能很快找到那些不一样的地方，并与疾病联系起来。通过对相关基因进行分析，研究人员能给出具体的致病机理，甚至能找到潜在的治疗方案。 

唯一的问题是，检查的价钱太贵了。在2003年，完成一个人的基因组测序与分析，价钱要超过1000万美元。

而随着基因测序技术的进步，目前测序的成本飞速下降，而效率也稳步提升。通过基因组测序来诊断疑难杂症，正逐渐从梦想成为现实。 

这也让更多患者与他们的家庭受益。加拿大多伦多儿童医院的遗传学家克里斯蒂安·马歇尔博士发现，在接受基因检测的儿童中，全基因组测序成功做出正确诊断的概率为34％，远远超过了标准的染色体基因芯片测试和靶向局部基因测序所达到的13％。

要知道，对于罕见病患者来说，一个正确的诊断，可能改变他们的生活，甚至拯救他们的生命。

一场奇迹之旅  

在加入这项由北卡罗莱纳大学教堂山分校组织的科学研究前，伊丽莎白原本已经不抱有什么希望。然而这一次，她等来了不同的结局。  

研究人员从伊丽莎白的血液中进行了外显子测序。这意味着，伊丽莎白的基因组内已知能编码蛋白质的部分，都得到了一次彻底的筛查。在与健康人的外显子组进行比对后，研究人员发现，伊丽莎白体内的GCH1基因发生了突变。

 ▲通过基因测序，科学家们找到了致病的关键——GCH1蛋白（图片来源：维基百科）

在人体内，GCH1基因编码的是一种GTP环化水解酶。缺乏这种酶会导致大脑内多巴胺等神经递质的缺失，这很容易就会导致肌张力缺失、不由自主的颤抖以及运动能力异常。这与伊丽莎白的症状高度吻合。 

对伊丽莎白来说，笼罩了她30多年的迷雾，突然迎来了云破日出。有生以来第一次，她知道自己得了什么疾病。 

更关键的是，这个诊断给她的治疗带来了重要线索——既然伊丽莎白体内的多巴胺可能缺少，那给她补充上多巴胺会发生什么效果呢？幸运的是，目前市场上一类叫做左旋多巴的帕金森症药物可以起到这样的效果。

 ▲常见的左旋多巴让伊丽莎白的病情得到了控制（图片来源：维基百科） 

在服用左旋多巴后的第三天，伊丽莎白惊喜地发现，脚趾内翻的症状消失了！这意味着左旋多巴的治疗起到了效果。两个月后，她独自漫步前往诊所进行复诊——这是她近17年来，首次没有依靠拐杖进行行走。  

永不停止的脚步 

尽管伊丽莎白等患者通过基因组分析，找到了治病的良方，但科学家们并没有就此停下脚步。在他们眼里，这项全新的诊断方法还有不少改进的空间。

首先，科学家们要解决的是寻找基因变异的能力。要知道，基因变异在人体中非常常见，一个基因组中可能包含着上百万个基因变异，其中大多数不影响身体健康。为了建立起特定疾病与特定基因突变之间的因果关系，我们还需要大量的数据分析和临床试验。 

 ▲多个国家与地区正在开展大规模的群体基因组计划（图片来源：Genomics England）

幸运的是，目前世界上多个国家都已经意识到了它的重要性，并建立了大型的数据库，鼓励开发分析。此外，像英国、卡塔尔等国家也正在启动国家基因组计划。药明康德集团公司明码生物科技也有幸能够为这些计划做出独有的贡献，为人类的健康添加新的洞见。 

此外，科学家们还需要解决准确度的问题。如上文所言，全基因组测序做出诊断的概率是34%。这虽然是个巨大的进步，但也有巨大的提升潜力。目前，研究人员发现，如果孩子的父母同时接受测序，将提供关键的遗传信息，也能极大地提高诊断的准确率。据估计，这个简单的操作，能把诊断的成功率提高到40%-75%。

对于全球3.5亿罕见病患者来说，全基因组测序与之后的分析手段是他们找到病因的最佳方式之一。对很多患者及其家人来说，他们也许发现了一个前所未闻的疾病，也没有多少治疗选择。然而即便如此，他们的内心依然能得到很大的抚慰。通过网络，他们能找到患者群体，并知道自己的经历并不孤独；而随着医学的进展，他们也相信自己能终究迎来治愈的希望。

“不孤独”与“希望”，正是基因组测序给这些暂时无药可用的患者家庭最大的宽慰。

拓展阅读：“明码生物科技曾用三周的时光，让另一名患者的30年之谜得以揭晓”

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参考资料：

[1] Diagnosis: A clear answer

[2] Matchmaker Exchange