近日，诺华生物医学研究所（NIBR）的科学家们揭示，一种叫做“琥珀酸受体 GPR91”的分子参与类风湿性关节炎的炎性反应，并揭示了该分子信号通路介导炎性反应的具体机理。 GPR91分子因而被认为是治疗类风湿性关节炎的潜在药物靶点。相关成果已发布在 《Journal of Experimental Medicine》期刊上。

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，简称RA）是一个主要影响关节的长期慢性疾病。它通常导致关节发热、肿胀和疼痛。类风湿性关节炎的成因不明，目前认为可能与机体免疫反应和炎性反应异常有关。现有治疗主要以缓和病情为主，包括控制类风湿药物、消炎药及镇病药等。关于其发病机制和有效治疗方法，有待进一步研究。

人体细胞的能量代谢，包括有氧环境下的有氧代谢和无氧环境下的糖代谢，可以像混合动力汽车那样，按周围环境切换动力来源。其中糖代谢与炎症应激密切相关。

▲GPR91在炎症反应中的作用（图片来源：Journal of Experimental Medicine）

诺华的科学家发现，在炎性应激环境下，介导类风湿性关节炎的关键炎性细胞巨噬细胞在切换为糖代谢供能时，一种称之为琥珀酸的代谢物迅速被转运到细胞外，可刺激机体免疫应答，促发类风湿关节炎；同时，他们认为，琥珀酸结合受体GPR91可以作为潜在有效的候选治疗靶点。因此，GPR91抑制剂或许是一种富有前景的候选药物。

“关节液内的巨噬细胞，当受到炎性应激刺激后会立马转为糖代谢供能，同时释放大量琥珀酸到细胞外围，这是一种危险信号，释放出的琥珀酸可重新与巨噬细胞表面上的GPR91结合，刺激释放免疫炎性因子IL-1 beta，导致炎性反应剧烈放大，类风湿性关节炎恶化，” NIBR的研究者 Amanda Littlewood-Evans博士说。

▲Amanda Littlewood-Evans博士和同事（图片来源：Journal of Experimental Medicine）

她补充说，在GPR91表达缺失的小鼠，并未表现出异常。这初步提示，GPR91抑制剂将不会带来不可接受的副反应。此外，她所在团队的其他研究人员还指出，琥珀酸水平理论上可以作为良好生物标志物，判断哪些病人可获益于GPR91抑制剂治疗；关节外其他器官也可观察到GPR91水平升高，因此推测，GPR91抑制剂可能还可以控制除关节症状以外的其他自身免疫性疾病。

参考资料：

[1] GPR91 senses extracellular succinate released from inflammatory macrophages and exacerbates rheumatoid arthritis

[2] Stifling danger signals in rheumatoid arthritis