《C&EN》是由美国化学学会（American Chemical Society）出版的一本权威业内期刊，每期都为读者送上大量有关化学或化工领域的专业内容。近年来，《C&EN》定期会出版一些深度报道，评点业内动态。本月，《C&EN》最新的特刊评盘点了2016年最值得关注的40种新药（Top 40 drugs in the pipeline），替我们指出了未来的潜在重磅药物。

《C&EN》评选本榜单的标准是这些新药的潜力与重要性。它们有些针对的是难治的疾病、有些将创新科技转化成了药物、有些则帮助解决最为严峻的公共卫生问题。“这些新药是科学创新的缩影，反映了当下临床研究与药物开发领域令人振奋的一面”，榜单的开卷语这样说道。 

限于篇幅，我们将把这份榜单分拆成三篇文章，每篇文章会节选榜单中的关键信息，送给读者。 

C&EN大盘点：2016最值得关注的40种新药（一） 

今天，我们将读到《C&EN》榜单中的十一到二十五名。 

十一．RSV-F

开发者：Novavax

针对：接种抗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的产妇 

呼吸道合胞病毒（RSV）普遍传播，几乎每一个孩子在两岁之前都会感染该病毒。RSV感染可造成呼吸道炎症和肺炎，并在某些极端情况下会有死亡威胁。早在20世纪60年代，人们为婴儿接种抗RSV疫苗的努力曾以悲剧结束——两婴死亡，众多接种婴儿住院——这也是RSV疫苗研发工作过程中的一个重大挫折。

以此为鉴，目前Novavax公司正在试图研发的替代方案是接种孕妇，有望通过孕期母亲把产生的抗体传给婴儿。新生儿自己缺乏产生免疫反应的能力，但可在妊娠中期的后阶段从他们的母亲身体内获得抗体保护。医学研究显示，天然存在的抗体通过胎盘传输的有效能力是不错的，因此疫苗有可能达到类似的效果。事实上，通过产妇接种流行性感冒、百日咳以及白喉等疫苗已经证明对胎儿是安全有效的，美国CDC等健康组织也支持这类型预防方案。 

Novavax针对RSV-F的2期临床试验数据显示，该疫苗抗原是基于一个非常保守的病毒表面蛋白，能够在怀孕母亲体内引发强烈的免疫反应，而且只产生轻度和局部的不良副作用。更重要的是，这些抗体也容易在新生儿身体里得以检测，可以在他们出生后的几个月内赋予一定水平的抗感染保护。RSV是一个全球性问题，盖茨基金会对这项疫苗计划进行了投资，正向临床3期迈进。

十二. OLICERIDINE

开发者：Trevena

针对：手术后疼痛 

G蛋白偶联受体（GPCR）是一组复杂多样的蛋白质家族，通过G蛋白或β-arrestin这两个下游蛋白参与无数重要的生物学功能。杜克大学（Duke University）Robert Lefkowitz教授的研究致力于G蛋白偶联受体产生的信号通路。和他的实验室成员一起，Robert Lefkowitz教授成立了Trevena公司来设计一类叫做“偏向性配体（biased ligand）“的药物，利用这一效应来实现优越的配体／受体结合效率，且降低不良反应的风险。

Oliceridine就是Trevena的主打临床研究，通过结合μ阿片受体来缓解治疗手术后的疼痛。目前，阿片受体是广泛使用止痛药的主要靶标，但这些药物也可引起恶心、便秘和呼吸问题。杜克大学的研究数据表明，G蛋白介导的GPCR通路与镇痛有关，而β-arrestin介导的GPCR通路与阿片类药物不良反应有关。基于这些发现，oliceridine被开发成为一类更加安全的镇痛新药，选择性地介导G蛋白通路，“偏向性”地激活μ阿片GPCR信号通路。 

由于临床数据良好，FDA已经在今年二月给oliceridine颁发了突破性疗法认定，目前处于3期临床试验阶段，在接受了腹部手术和拇囊炎切除手术患者中评估其疼痛缓解度和耐受性。 

十三. EPIDIOLEX

开发者：GW Pharmaceuticals

针对：癫痫 

自19世纪中期，医生已经知晓大麻可以有效防止癫痫患者病情发作。到了20世纪70年代，研究人员逐步探明了大麻植物中与此病情改善相关的有效化学成分主要是大麻二酚。 

2013年起，各方面因素开始大规模促进了医用大麻在美国的合法化。顺着这一趋势，GW Pharmaceuticals成为积极探索大麻衍生化合物治疗潜力的公司之一，临床开发了Epidiolex，一个用于治疗癫痫的大麻二酚在研新药。该公司基于此药的第一个开放性研究试验是在加州大学旧金山分校展开的，表明该药物在治疗患有Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征的儿童及青少年时，一个月后可减少癫痫发作率中位数达36.5％

今年春天，GW在涉及Epidiolex的一对随机对照试验中取得了更有意义的积极结果。Dravet患者的每月发作减少了39％;另外相比于安慰剂，Epidiolex对Lennox-Gastaut患者的疗效有两倍之高。

十四. β分泌酶抑制剂

开发者：众多公司

针对：阿尔茨海默氏病 

阿尔茨海默氏病正在影响全世界众多老年患者，广大政府机构、医药行业及学术界的研究人员努力寻找新的治疗靶标。目前，最新的令人兴奋的目标之一是β分泌酶1（BACE1）。四大医药公司——默克、阿斯利康、礼来和强生已经把它们各自的候选药物推进到了后期临床阶段。

该治疗策略是基于阿尔茨海默氏病的“淀粉样蛋白”致病理论：β淀粉样蛋白这类短小的蛋白质片段在患者大脑中积累形成斑块，触发大量病态反应，并最终导致神经元死亡。BACE1是人体内把较长的前体蛋白剪切成β淀粉样蛋白的活性酶，于是理论上抑制其功能可以有效阻止大脑斑块的形成。

默沙东公司的小分子药物叫做verubecestat，该公司在今年1月完成了关键性3期临床试验的注册，预计将在明年夏季时间完成数据收集。阿斯利康和礼来公司共同开发另一种名为AZD3293的BACE1酶抑制剂，它最近已经挺进到了3期阶段。强生公司的在研产品JNJ-54861911也最近开始了2/3期临床试验。各家公司的化合抑制剂都已经显示出较高的有效率，以默沙东公司的化合物verubecestat为例：小小的12毫克剂量就可以降低脑脊髓流体中的β淀粉样蛋白水平达一半之多。

十五. 生物仿制药

开发者：众多公司

针对：癌症与炎症疾病 

去年，美国FDA首批了生物仿制药Zarxio——Sandoz版本的Neupogen，它是最初由Amgen研发的一种重组蛋白质药物，可促进白血细胞的生长。

随后，美国FDA批准了Celltrion公司的Inflectra，这是杨森公司抗炎症抗体药物Remicade的生物仿制药。近期，FDA也批准了两个新的抗炎症生物仿制药，一个是诺华制造用来替代Amgen的Enbrel的生物仿制药；另一个是Amgen生产的生物仿制药，原产药是艾伯维的Humira。 

十六. Dupilumab

开发者：再生元（Regeneron Therapeutics）/赛诺菲（Sanofi）

针对：特应性皮炎 

特应性皮炎，也被称为湿疹，引发发痒和受损的皮肤，也对病人造成严重的心理负担和不堪的生活质量。最重要的是，目前针对重症患者的治疗方法可能是危险的，包括有效的免疫抑制剂环孢素和甲氨蝶呤，后者也用于癌症治疗。

赛诺菲和再生元公司合作开发的单克隆抗体产品dupilumab有望成为治疗特应性皮炎的新型药物，不仅仅有效而且更加安全。白介素-4和13与其受体结合激发特应性皮炎病理相关的一系列强烈细胞信号，该抗体有效结合白介素-4和13受体的蛋白组成成分，切断下游信号通路。几年4月，公司公布了两项3期临床试验的数据，结果显示接受了dupilumab治疗的患者皮肤损伤的消除了36-38％，而安慰剂组只有10％或更少。随后的数据表明，药物疗效可持续至少52周之久。

十七. “通用型”流感疫苗

开发者：众多公司

针对：流行性感冒

每年众多医疗研究人员与世界卫生组织合作，利用全球监测数据来试图预测未来哪些类型的流行性感冒病毒有可能成为该季节的最大威胁，从而选择正确的疫苗。事实上不也能使用这种方法达到“百发百中”，比如说2014到2015年冬天就预测错了，流感疫苗的接种后效果就很不佳。 

于是，如何能够发展一个广泛或“通用型”的疫苗，预防病菌的季节性多样化，特别是未来有可能出现的流感大流行的病毒，这一直是公共卫生界长久以来梦寐以求的“终极方案”。

▲流感病毒构成（图片来源：CDC官网） 

现有疫苗问题的部分原因很大程度上归咎于，病毒的血凝素（HA）蛋白质的“头部“区域在不同菌株之间迥然不同，于是影响了疫苗的免疫响应。一个可能的解决方案便是开发基于HA的“茎部”区域的疫苗，这一部分在不同菌种之间保持基本不变。强生子公司Crucell公司的研究证明，这种方法在小鼠和猴类动物实验中，有可能引发针对多种流行性感冒病毒株的保护性免疫反应。 

美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）也正在和Imutex、BiondVax等几个公司探索其他流感病毒蛋白作为抗原来引发免疫反应。这种方法主要引发T细胞对感染的反应，可以大大减少流感的严重程度。

美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们也在寻求一种“两步骤”的免疫接种方法。在纳入了六人的小型研究中，实验对象首先被注射了含有DNA成分的流行性感冒疫苗，然后再用灭活病毒疫苗“刺激”机体。数据显示，他们体内产生的HA抗体能有效抵御较为广泛的病毒株系。  

十八. β内酰胺酶抑制剂

开发者：Allergan/默沙东/The Medicines Company

针对：抗生素耐药性感染

许多最常用的抗生素是β内酰胺家族的化合物成员，于是细菌进化产生β内酰胺酶来降解这些抗生素。科学家则继续开发出了阻止这些β内酰胺酶活性的抑制剂，狡猾的病原体适应产生出了克服这些抑制剂的新型酶蛋白，有些细菌甚至可以抵挡强效的碳青霉烯类抗生素（carbapenem）——曾被称为感染的“最后防线”。

幸运的是，新一代β内酰胺酶抑制剂开始回击细菌感染。首个获批的这类新型抑制剂是由Actavis（随后被Allergan公司收购）开发的avibactam。2期临床试验中，avibactam和抗生素头孢他啶（ceftazidime）组合可以有效抵御各种严重感染，美国FDA信服地批准其上市，以商品名Avycaz销售。

默沙东和The Medicines Company也正在测试其公司的β内酰胺酶，加上碳青霉烯类抗生素组合用药。今年6月，默沙东公司发布了2期临床数据显示，β内酰胺酶抑制剂relebactam与抗生素imipenem结合有效治疗尿路感染，两个3期试验正在进行中。 FDA已授予The Medicines Company公司抑制剂vaborbactam和抗生素meropenem组合方案的快速通道资格认定，适应症为尿路感染，3期临床试验数据预计今年晚期会出炉。

十九. 检查点抑制剂组合

开发者：众多公司

针对：癌症 

过去的两年中，抗肿瘤的检查点抑制剂药物席卷全球。百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）目前已被FDA批准适用于皮肤癌、肾癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤。在同一时期，默沙东公司的 Keytruda（pembrolizumab）已被批准用于肺癌。 

这两种药物的作用靶点都是PD-1蛋白质——免疫检查点通路的一个组成部分——通常具有防止免疫系统反应过度的作用，但它也可能被癌症细胞利用而抵御免疫系统里B细胞和T细胞的进攻。 Keytruda和Opdivo双双被证明在缩小肿瘤效果显著，药物研发人员也积极寻找新的治疗方案，有可能会进一步有助于恢复病人的免疫系统来攻克癌症。例如，BMS将其第一代免疫检查点CTLA-4抑制剂 Yervoy（ipilimumab）于Opdivo配合，在众多临床试验中评估它们结合起来的疗效。在最近结束的黑色素瘤试验中，组合方案胜出任何单一用药；在研究结束之时，74％的病人仍然对两种药物的组合方案有应答。

其他生物技术公司的治疗项目也在探索新的途径，来增加肿瘤易受免疫攻击的“漏洞”。例如，Incyte公司的在研产品epacadostat靶向失活吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO），该酶本身涉及化学反应可妨碍免疫响应的抗癌功能。Incyte公司目前正在与默沙东公司合作，与Keytruda结合进入3期阶段的临床试验。NewLink Genetics、最近被BMS收购的Flexus Biosciences也有IDO抑制剂的候选产品。

其他还有几个很有希望的正处于早期发展阶段的在研新药。辉瑞公司的utomilumab是结合一个可以和T细胞表面蛋白4-1BB相结合的抗体：然而它并不抑制阻断4-1BB功能，而是充当激动剂来产生促进T细胞活化的信号。当这种药物与Keytruda的组合用于治疗各种实体瘤时，在一个1b阶段临床试验中，大约四分之一的受治患者产生了有效临床反应。Utomilumab目前正在着手2期试验，Celldex的在研产品varlilumab也处于相似阶段，通过激活免疫刺激结合蛋白（CD27）来起作用，与Opdivo的配合使用也颇具前途。 

二十. 肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）抑制剂

开发者：BMS／Padlock Therapeutics

针对：类风湿关节炎 

Padlock Therapeutics的药物研究围绕着创始人Paul Thompson博士在肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidylarginine deiminases，PAD）领域的重要工作，这类酶通过添加瓜氨酸化学基团来修饰其他蛋白质。

这种瓜氨酸化过程不仅仅在细胞功能方面发挥建设性作用；近几十年来，风湿病研究领域也普遍认同，瓜氨酸化的蛋白是类风湿关节炎（RA）患者体内产生的自身抗体的攻击目标。事实上，瓜氨酸化的蛋白这一测验早已成为诊断的标准组成部分之一。在RA患者出现临床症状四到五年之前，这些抗体就已经出现，但达到一定阈值患者就会急性恶化到RA这一疾病状态。 

马萨诸塞大学的生物化学家Paul Thompson博士就是洞察到了拦截RA疾病进展的这一黄金机会，研究开发了多个不同的PAD4抑制剂，在常用啮齿动物的RA疾病模式实验中表现出良好的治疗效果。基于这些具有潜力的临床前数据，BMS曾以6亿美元的高价收购了Padlock Therapeutics。

二十一. Imetelstat

开发者：Geron / 强生公司

针对：骨髓增殖性疾病／端粒酶治疗

端粒重复序列像“帽子”一样处于染色体末端起到稳定保护作用，细胞在分裂过程中会逐渐丧失这些端粒重复序列；当这些变得端粒重复序列太短之时，细胞就有停止分裂。端粒酶可以延长端粒重复序列，肿瘤细胞可以通过产生过量的端粒酶来克服这个增殖障碍。在正常成年细胞中，端粒酶一般是不具活性的。

Geron公司的端粒酶抑制剂imetelstat最初被开发用于治疗实体瘤。然而，该药物在针对骨髓增生性疾病（多度生产某些类型的血细胞）治疗时，起到了更加好的疗效。与强生的子公司杨森合作，Geron公司进行了非常成功的2期临床试验治疗原发性血小板增多症，在18例病人中有16位呈现完全反应。在另外一项研究中表明，imetelstat也可以有效治疗骨髓纤维化症，这通常是一大需要骨髓移植治疗的致命疾病。

有趣的是，现有数据表明，该药物并不改变端粒酶活性，而是通过另一种细胞作用机制来阻止血细胞增殖。Geron和杨森在2016年启动了一项新的2/3期临床试验，适应症为骨髓增生异常综合征。

二十二. Bezlotoxumab

开发者：默沙东

针对：细菌感染／抗菌抗体

大约接受抗生素治疗后四分之一的艰难梭菌（Clostridium difficile）感染患者会经历复发感染，接下来这些患者便很难继续抗衡这种潜在的致命细菌。去年九月，默沙东公布了两个3期研究数据，表明其在研药物bezlotoxumab能够显著降低复发风险，目前FDA接近最后批准的决定。

这种药物是颇为不寻常的，因为它是一种基于抗体的治疗，而不是传统的抗生素。Bezlotoxumab能够特异性的结合毒素B——该细菌蛋白是引起艰难梭菌感染相关疾病症状的罪魁祸首。在名为MODIFY-1和MODIFY-2的临床试验中，同时接受了bezlotoxumab和抗生素治疗的患者有15.75到17.4％的复发率，然而安慰剂组有高达25.7-27.6％的复发率。

二十三. Venetoclax

开发者：艾伯维/罗氏

针对：白血病 

今年刚刚过去的四月份，FDA批准了艾伯维和罗氏的白血病产品venetoclax。这种药物是同类产品中的首个小分子抑制剂，靶向抑制细胞凋亡途径的B细胞蛋白质2（B-cell lymphoma-2，BCL-2)，从而促使细胞进入“自杀”状态。过度表达的BCL-2是许多癌症的特征，它的活性促使肿瘤细胞积极增殖，而不会触发正常的细胞凋亡安全机制——它通常起到杀死基因或代谢缺陷的细胞。

FDA的批准是基于两个最近结束的2期临床试验结果，在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者中整体响应率高达79.4％。值得一提的是，这些患者都有17号染色体缺失，这尤其使得他们的肿瘤组织对化疗方案不敏感。Venetoclax还收到了FDA颁发的针对化疗不适合的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的突破性疗法认定。

二十四. 造血干细胞移植

开发者：渥太华医院（The Ottawa Hospital）

针对：多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）

加拿大科学家们的临床研究表明，“重新启动”免疫系统可能起到延缓甚至逆转MS的进展程度的功效。本病归因于患者自身过度活跃的免疫细胞，不断攻击大脑和脊髓组织，从而引起神经系统功能的退行性丧失。在过去的几十年里，临床医生已经积累了大量证据表明，通过化疗手段清除病人故障性的免疫系统，从健康供体获得正常的造血干细胞注入患者体内有望重建免疫系统，治愈MS这一顽疾。

这个方案是具有高度风险，但也带来了巨大的回报。今年六月在《Lancet》期刊上发表的一篇涉及24名重度MS患者的2期临床试验。治疗过程中，16名病人展示了疾病进展的完全性停止，八名患者显著改善了他们的症状。HSC移植很可能会为重症MS患者提供一个持久的复苏希望。

二十五. Shingrix

开发者：葛兰素史克公司（GSK）

针对：带状疱疹病毒（Shingles virus）

人类一旦感染水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV），它会纠缠烦扰你一辈子。虽然VZV在体内经常保持潜伏状态，该病毒也很可能在相当大的一些人群中得以复活，引发带来巨大痛楚的带状疱疹疾病。默沙东的疫苗产品Zostavax具有一定免疫疗效，但在保护50岁以上老年患者群体里程度大幅下降。这是一个潜在的严重问题，因为老人们往往是带状疱疹病毒的易感高危人群。

GSK公司开发了一种很有前途的疫苗产品，强效靶向VZV的亚基蛋白。在一个14759人参予了的大型3期试验中，在研疫苗新药Shingrix对跨年龄组的各类患者提供了针对带状疱疹病毒一致性的防御效果。相对于安慰剂，两次剂量的疫苗接种高效达到97.2％。