资料来源：北卡罗莱纳卫生保健大学

摘要：

    科学家发现，异染色质——在染色体中发现的一种紧密的DNA组——的主要发展功能可能会抑制病毒样DNA元素——被称为转座子或“跳跃基因”，这种基因可以在整个基因组中复制粘贴自身，潜在地破坏重要的基因，并导致癌症和其他疾病。

    北卡罗来纳医学院的研究人员发现，异染色质——在染色体中发现的一种紧密的DNA组——的主要发展功能可能会抑制病毒样DNA元素的活性——被称为转座子或“跳跃基因”，这种基因可以在整个基因组中复制粘贴自身，潜在地破坏重要的基因，并导致癌症和其他疾病。

    在线发表于《基因和发展》的这项研究阐明细胞生物学的这个基本特征的作用，增加了对于异染色质的形成的不同步骤的科学认识。这些步骤的破坏与多种疾病有关，包括许多癌症。解析细胞用于构建异染色质的机制将帮助科学家治疗性地靶向这些疾病中受影响的步骤，如致病转座子如何在细胞内发生活跃的。

   “转座子流动的抑制是维持基因组稳定的必要条件，并且我们现在认为转座子流动的抑制可能是异染色质主要发展功能，而不是一个控制基因表达和细胞增殖的作用，”生物学和遗传学教授兼这项研究的资深作者Robert Duronio博士说。“这是一个非常意外的发现。”

    染色质，本质上是盘绕结构的DNA在组装进入细胞时所包含的。染色质的两大形式包括：常染色质——一个松散的结构通常被认为允许基因活性和蛋白质编码；异染色质——收紧，密集的DNA组，被认为主要是抑制基因活性。最严密、最稳定的异染色质形式称为结构异染色质，大多出现在染色体的狭窄部分，染色体的这些狭窄部分对于细胞分裂时染色体的运动十分重要。

    虽然各种功能都归因于异染色质，但是这些功能并不容易通过有限的实验得到证实。标准的实验方法是观察异染色质的形成受阻时会如何表现，但触发异染色质形成的过程很难得到精确阻断。

    当前模型认为，当称为H3的组蛋白在一个关键的位置得到化学修改——或甲基化时，异染色质就形成了。原则上，用在关键的部位不能甲基化的突变基因取代正常组蛋白H3基因将阻止异染色质的形成，而这对当前的模型是一个重要的考验。然而在实践中，几乎不可能在高等动物身上进行这个实验，如实验室里的小白鼠。

   “小鼠以及人类，在不同的染色体有三个不同的组蛋白基因簇，因此在这些不同的地方创建遗传操作是非常困难的，特别是因为在这些组蛋白基因簇中还有其他重要的基因，”Duronio实验室研究生兼这项研究的第一作者Taylor J. R. Penke说。

    幸运的是，另一个标准实验室动物，果蝇，拥有可靶向的一组蛋白基因。

   “我们想要改变的组蛋白H3基因集中在果蝇基因组的一个部位，在这个簇中没有其他重要的基因，因此它们都可以立即被删除，”Penke说。

    在新的研究中，Penke，Duronio和他们的同事们使用了他们去年开发的一种先进的果蝇遗传学平台，用突变基因取代这些组蛋白H3基因，从而禁止引发异染色质形成的甲基化。

    第一个惊喜是，果蝇突变体没有夭折；约有百分之二的果蝇幸存下来了。幸存的苍蝇中，果蝇染色体的异染色质有一个急剧下降的迹象，特别是组蛋白H3甲基化蛋白正常聚集的部位。此外，尽管长期以来人们都假设异染色质调节基因活性，但是UNC的科学家发现，突变体的基因表达几乎是不变的，甚至在紧密异染色质DNA组已经松散的部位也是不变的。

    然而，突变体中有一个巨大的变化。通常出现强烈异变的染色体区域显示出转座子活性地暴增。这些DNA元素——进化起源不明，但在动植物的基因组中占据了很大一部分——有一种病毒样倾向，通过剪去自己的原始位置并且重新将自己插入染色体中的其他部位来复制它们自身。随着转座子活性的增加，研究小组发现一个迹象，即关键的反转位子的防御机制被激活。即piRNA 转录模版的水平——与转座子结合阻止它们的活性的小RNA分子的前体——得到了大幅提升。

    虽然转座子被认为在某些情况下有利于宿主，但显然它们能够造成伤害。Duronio，Penke和他的同事们怀疑，在突变的果蝇中98%的死亡率和之后幸存的果蝇的高死亡率主要是由于转座子插入将其自身插入基因并且中断关键基因的后果。

   “似乎引起这种类型异染色质的H3 蛋白组的甲基化的主要作用是防止转座子活性激增以及干扰基因组，”Duronio说。

    人类的组蛋白H3基因非常类似于那些果蝇基因，这表明它们的功能在很大程度上是守恒的，尽管苍蝇和人类之间存在着进化分歧。这表明果蝇对于人类组蛋白功能的研究来说是一个很好的模型。

    更好的了解基因组通常是如何防止其自身免受转座子影响的将有利于科学家们对于转座子相关性疾病有一个更好的把握。转座子可以直接引发细胞的癌变，例如，通过破坏肿瘤抑制基因或引起造成染色体很大部分动摇的DNA断裂。许多其它疾病的病例，如血友病，一直都与转座子对于重要基因的破坏有关。

   “在胚胎和胎儿发育时期，基因组通常有一个高保真的复制，这对于抑制癌症和其他疾病是一个显著的机制。通过这类研究，我们了解了异染色质在这方面的工作原理，”Duronio说，他也是北卡罗来纳大学医学院研究部副部长。

    他的实验室计划跟进果蝇组蛋白基因的进一步研究，特别是一组存在于主要的簇之外的不同组蛋白H3家族基因，并且似乎在结构性异染色质的外部具有一定的作用。