卞新皖

2016年上半年像一个过山车。新年一开始油价和中国股市就大跌，美国股市和生物制药公司股票在1-2月也狂跌不止。 

到了2月初，SPX已经下滑了10%，而生物制药公司股票ETF（代码IBB）更是直线下跌了28%，直到2月11日，IBB跌到谷底$244。这是一个典型的资产泡沫破灭。很多中小生物制药公司的股价都拦腰斩断了。 

当油价和中国股市从底部反弹时，生物制药公司也跟着大市止跌回升。当SPX不断地冲新高时，IBB也捞回了大部分的损失，但即使到了5月反弹最高时仍比年初跌了15%以上。

6月底Brexit闹剧发生，IBB又跟着大市狂跌了一阵。终于等到7月底公司报第二季度利润时，IBB在利好的情况下强力反弹了。2016年美国大选也给生物制药公司股票平添了额外的不确定性。希拉里女士时不时地攻击过高的药价，也会突然引起生物制药公司股票的抛卖。

即使面对外界各种抨击和批评，大小制药公司在品牌药价格上还是有很大的决定权，而且会毫不犹豫地以二位数的增长率来提高药价以应对激烈的竟争和产权到期。所以，生物制药公司的赢利总是不错的。今天我们谈一谈2016年生物制药行业的一些亮点和趋势。 

过去两年里，随着Gilead 的神药 Harvoni和 Sovaldi治愈了越来越多的患者，丙肝药的销量不可避免地开始下滑。这两个药2016年上半年的总销售额是40亿美金，而去年同期为49亿美金。毫不奇怪的是，GILD股价在$80徘徊，比去年最高$122跌去了35%. GILD可是过去5年生物制药公司大牛市的领头羊。它不行了，整个生物制药板块也牛不起来了。

另外一个大新闻是特种药厂Valeant Pharmaceuticals股价的破灭。在政客们时不时地站在公众立场批评高药价的大环境下，药厂过去那种漫天要价的好日子一去不复返了。存在多个品牌药或仿制药竞争的药在价格上很难再有大的提升空间，华尔街对这种靠兼并和大幅提高药价的模式已经不感兴趣了，在去年已经下跌40%的基础上，VRX股票今年又跌了70%。其他特种药厂（如Mylan）也受其影响而股价大跌。

新药研发的突破主要还是肿瘤免疫治疗中的检查点抑制剂(Checkpoint Inhibitors)。5月，FDA批准了百时美施贵宝的Opdivo用于特定类型的经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma）。这也是检查点抑制剂从实体瘤向血液肿瘤的首次扩展。在6月份芝加哥ASCO大会上，就有8个关于Opdivo和Yervoy在各种癌症的临床报告。Opdivo大热并不奇怪，2016 年上半年的销售额达到15.44亿美元。 

但Opdivo也遇到了小挫折。BMS在8月初宣布Opdivo在非小细胞肺癌的一线治疗中没有击败化疗。而2个月前，默沙东的 Keytruda 在非小细胞肺癌一线治疗中击败化疗成为大新闻。但实际上二者的临床试验设计存在很大的区别。Opdivo的试验中患者的PD-L1表达水平在5%以上，而默沙东的试验中患者的PD-L1表达水平在50%以上。理论上，PD-L1的表达水平越高，检查点抑制剂的药效越好。BMS的失误在于他们的试验设计过于自信，想最大化覆盖患者的范围（见：爆冷！Opdivo一线治疗非小细胞肺癌III期研究失败，BMS输掉与MSD的天王山之战！）。

非小细胞肺癌一线治疗的竞争没有结束，BMS可以像Merck一样选择PD-L1表达水平在50%以上的患者，或者加快Opdivo和Yervoy的组合疗法。Opdivo+Yervoy的组合在ASCO2016大会上也公布了较好的Ib期结果。

Roche也加入了PD1/PD-L1热潮中，Tecentriq已被FDA批准治疗膀胱癌。9月初，Tecentriq在III期试验中显示出可以大幅提高铂类药物化疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的生存期。对于这样的难治性癌症患者，检查点抑制剂有望在各层次的治疗方案里逐渐取代化疗（见：生存期显著延长！罗氏PD-L1单抗Tecentriq二线治疗晚期肺癌优于多西他赛化疗）。

CAR-T总是有新闻的。7月初，Juno Therapeutics宣布JCAR015治疗成人淋巴细胞白血病的临床试验发生患者死亡，而且FDA临时暂停了这项试验。消息一出，Juno的股价就跌了30%。尽管FDA很快就让他们重启实验，Juno不得不调整试验的规则以去掉其中的一个化疗药。这样CAR-T疗法的上市的时间也从2017年推到2018。Juno的挫折表明他们的CAR-T技术还不是特别成熟，还在不断摸索阶段。现在新的CAR-T疗法不断出来，Kite Pharma也说要在2017年成为第一个被FDA批准的CAR-T疗法。整个行业都在看谁会成为领跑者，以及这种高价格、高风险的疗法到底会对多大范围的患者有效。

肿瘤领域的另外一个大突破是Tesaro宣布Niraparib在III期临床中显示出能够大幅度提高铂类药物化疗后的卵巢癌患者的无进展生存期（progression-free survival)。Niraparib是一种被称为PARP 抑制剂的新类别药。这种药就是破坏称为polyADP ribose polymerase（PARP）的一种酶，而后者在单链DNA修复中起关键作用。很多癌症患者是由于BRAC1/BRCA2基因的变异导致双链DNA修复失灵，如果单边DNA修复被堵上甚至产生双边DNA的损坏，那癌细胞只好走容易出错的其它DNA修复方式。这样容易引发癌细胞程序式的死亡。 

AstraZeneca已经有了一款PARP 抑制剂Lynparza (olaparib) 。它在2014年获批治疗卵巢癌，是FDA批准的第一个PARP抑制剂，但只是作为化疗失败后的三线或四线治疗方案。Tesaro的 Niraparib将种系BRCA基因变异和非种系BRCA基因变异但有homologous recombination DNA缺陷患者的无进展生存期延长了2倍多，对于所有非种系BRCA基因变异患者，不管有没有homologous recombination 缺陷，无进展生存期的中间值都提高了1倍多（见：卵巢癌新药niraparib递交上市申请，曾让Tesaro一夜暴涨108%）。在过去十年没有大突破的卵巢癌领域里，这样的结果是非常了不起的，这也给其他肿瘤药的临床试验带来了成功的希望。

在精准医疗方面，一家叫Advanced Accelerator Applications的欧洲小公司研发了一款放射性疗法Lutathera用于中肠神经内分泌癌症(midgutneuroendocrine tumors)。这个药与癌细胞结合并被吸收进入细胞后，释放对DNA有极大破坏作用的放射性物质，从而杀死癌细胞。这比传统的无法区分肿瘤细胞与正常细胞的放射性疗法有很大进步。在一项III期试验中，Lutathera的无进展生存期竟然是当下通行治疗方案的4倍。如果这个药物在12月获得FDA批准，中肠神经内分泌癌患者的的存活期会大大延长。 

在癌症以外的领域，偏头痛(migraine)患者马上就有新药可用了。降钙素基因相关肽(CGRP)在偏头痛中扮演重要角色，多个公司（如Eli Lilly，Amgen，Teva，Alder 制药）都在研发抑制CGRP的药物。过去两年的中期临床试验结果也显示这类药物能很大程度地降低偏头痛的发作次数。上述几家公司在研药物的疗效差不多，区别在于给药频次是每月1次，还是每个季度1次，给药途径是皮下注射，还是静脉注射。偏头痛市场潜力巨大，仅美国就有几百万患者，是一个几十亿甚至上百亿美元规模的市场（见：偏头痛药物市场：又一片竞争激烈的蓝海？）。 

在癫痫方面，GW Pharmaceuticals从植物大麻中提取的成分CBD在两项III期试验中取得了较好的结果，能把一个月的癫痫发作次数减少40%以上。现在的试验结果还只是局限于一小部分特定类型的癫痫患者，但这已经给十几万美国患者带来了曙光。 

除去市场的各种噪音，生物制药公司投资的最核心策略仍是“拥有极具潜力的在研新药的中小型制药公司会被大公司高价收购”，这一点在2016年仍然有所体现。5月份，Pfizer花了52亿美金收购了Anacor Pharmaceuticals，正是看中后者的特应性皮炎新药（见：重磅 | 辉瑞$52亿全现金收购Anacor！）。Medivation刚被辉瑞140亿美金抢购，也是因为其不仅拥有前列腺癌明星药Xtandi（恩杂鲁胺），管线中还有新包括PARP抑制剂Talazoparib在内的几款潜力新药。 

2016年的股市赢家属于一家名叫Celator Pharm的小公司。5月份，他们宣布自己研发的VYXEOS在III期试验中大幅提高了AML初治患者的总生存期。实际上这个药并不是什么神药，只是将以前用的两种化疗药的比例从7:3改为5:1. 经过这一变动，以前的总体生存期限中值从6个月一下提高到9.6个月，获得了超过50%的进步。这家公司后来被Jazz Pharm以每股$30.25的价格现金买下。相比去年的不到2块钱股价，这可是超过了1500%的收益。

不出意外的话，IBB在2016年是亏定了。相比过去5年平均29%的年收益率，今年的损失是合理和有益的。没有一个板块能够高速不停地跑这么久。展望未来，生物制药股还需要一个大的突破来带动股价上扬。Niraparib和Talazoparib也许会在有双链DNA修复缺陷的癌症患者中获得大的突破。这些患者往往是那些最难治的乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌、肺癌等，仅美国就有数以万计的病人。PD1/PD-L1疗法的争夺战还没结束。Opdivo和Yervoy的组合疗法如果在后期中取得好成绩的话，BMS还会夺回NSCLC一线疗法的失地。2017年也是偏头痛和癫痫患者最期望的一年，他们应该不会失望。最后，CRISPR/Cas9刮起的基因编辑疗法旋风也会在未来两年大规模地进入临床实验，大家都在拭目以待，看这项科研成果能否带来突破性的转化。