阿尔茨海默症历来是新药研发的“大坑”，1998-2014年，上百个AD药物宣告失败，只有4支药物获得FDA批准上市，而且这些药物仅能缓解AD症状，不能改善脑神经损伤的情况。

注：FDA历史上共批准了5个AD药物，1993年批准他克林；1996年批准多奈哌齐；2000年批准卡巴拉汀；2001年批准加兰他敏；2003年批准盐酸美金刚；2014年批准美金刚/多奈哌齐复方制剂。

阿尔茨海默症简介

阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，临床上以记忆障碍等为主要症状，每年因其产生的各项医疗支出超过2200亿美元。

美国目前有530万患者，全球有3500万患者，如果新药开发仍无突破，到2050年，全球AD患者将突破一亿人。

阿尔茨海默症发病机制

阿尔茨海默症的发病机制极为复杂，至今尚未明确其确切的发病机制。β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白、ApoE4、突触核蛋白（α-synuclein）等被广泛认为与阿尔茨海默症的发病相关，但确切的机制仍有待明确。

Aβ的积累有以下几种可能：Aβ过量表达、Aβ降解酶降解减少、Aβ通过血脑屏障的清除减少等。Aβ的积累导致突触功能减弱、影响相关的信号转导、改变神经元活性、引发神经胶质细胞释放神经毒性调节剂等。脂转运蛋白ApoE4会减少Aβ的清除，促进Aβ的沉积，在Stressed细胞内，ApoE4被降解为具有神经毒性的片段，扰乱细胞骨架和影响线粒体的功能。Tau蛋白正常情况下存在于轴突中，如果错误分布在神经元胞体和轴突中，就会形成缠结。α-突触核蛋白也会形成寡聚体或者更高分子量的聚集体路易小体。Tau蛋白和α-突触核蛋白都会分泌到胞外空间，分散到其他细胞。

阿尔茨海默症治疗途径

阿尔茨海默症的治疗依据各种发病机制的模型：如胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau 蛋白假说等、炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说等。

靶向Aβ：靶向Aβ的治疗可以通过影响amyloid的转运（LRP1、RAGE）、分泌酶（BACE）、amyloid的聚集和清除、amyloid疫苗来实现。

靶向Tau：靶向Tau的治疗可以通过抑制Tau磷酸化、调节微管蛋白稳定性、阻断Tau蛋白寡聚化、促进Tau蛋白降解、Tau蛋白疫苗等来实现。

靶向胞内信号：Aβ寡聚体会激活一些胞内信号通路，阻断这些通路可能对AD有益。动物模型中，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂有明显效果。目前有多个PDE选择性抑制剂处在临床前研究阶段，如AVE-8112， BCA-909等。PDE-9抑制剂BI 409306、PDE-3抑制剂Cilostazol处于二期临床研究阶段。

靶向神经递质：FDA已经批准的所有AD药物都属于此类，只能治标不能治本，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）、γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元调节剂、NMDA受体拮抗剂、5-羟色胺（5-HT）受体调节剂、腺苷受体调节剂等。

FDA批准的5个AD药物，有四个属于AchEI：他克林、多奈哌齐、卡巴斯汀、加兰他敏。一个属于NMDA受体拮抗剂：美金刚。

靶向线粒体失能：Aβ的聚集会一直某些线粒体的import channel，降低complex IV的活性，增加氧自由基的产生。氧自由基进一步导致线粒体失能，最终导致细胞死亡。

靶向氧化压力：氧自由基可以攻击蛋白、膜脂、DNA等，导致细胞死亡。抗氧化剂（如Benfotiamine）可以对抗氧自由基，对AD患者有帮助。

靶向炎症反应：炎症过程是由脑内一种叫做小神经胶质细胞(microglia)的细胞所介导，其参与免疫反应。小神经胶质细胞可呈不会造成损害的静止状态，或者成为被活化的状态造成脑内邻近细胞炎症及死亡，引起AD。

其他治疗途径：降脂药物（他汀类）、促性腺激素、神经再生药物（NGF）、表观遗传学药物（DNA甲基化、组蛋白乙酰化）、半胱天冬酶（Caspase）抑制剂、一氧化氮合酶（NOS）调节剂、核酸药物（NF-kB）均显示出一定的神经保护作用，具有治疗AD的潜力。

阿尔茨海默症在研药物

根据clinicaltrial.gov的数据，处于临床研究阶段的AD药物有94个：24个处于三期临床、46个处于二期临床、24个处于一期临床。24个处于三期临床研究的AD药物，17个属于disease-modifying treatment（DMT）；45个处于二期临床研究的AD药物，有30个属于DMT。

Jeffrey Cummings等将在研AD药物分为三大类：基于免疫（抗体）的疾病改善疗法、基于小分子的疾病改善疗法、症状缓解疗法（治标不治本）。

虽然阿尔茨海默症领域不时传来一些积极数据，但总体上讲没有根本性突破，媒体的过度解读并不意味着AD患者的曙光到来。诸如Solanezumab、LMTX、Aducanumab等一度被寄予厚望的药物往往证实只对轻度AD有效果，距离攻克AD实在还有太远的路要走。尽管如此，今天的每一次微小进展乃至失败，将为未来铺平道路。

这些在研药物具体信息如下：