2015年5月14日，三名从基因泰克（Genentech）离职的前高管宣布联合创办Denali Therapeutics，Denali将专注于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化。他们同时宣布，Denali获得了Fidelity Biosciences、ARCH、Flagship和Alaska Permanent等投资的2.17亿美元破纪录A轮融资。

现在回过头去看2015年之前的阿尔茨海默氏病战场，我们不难发现，在「阿尔茨海默氏病是由β淀粉样蛋白导致的」这一理论的指导下，以β淀粉样蛋白为中心的药物前仆后继。被寄予厚望的Bapineuzumab和Solanezumab等接连折戟，没有一款以β淀粉样蛋白为靶点的新药可以延缓阿尔茨海默氏病的发病进程。

在2015年5月之前，有一线希望的阿尔茨海默氏病药物只有百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，它们还都处于III期临床阶段。就是在这种哀鸿遍野的背景下，赖安·瓦特（Ryan Watts）、马克·泰瑟-拉维尼（Marc Tessier-Lavigne）和亚力克斯·舒茨（Alex Schuth）联合创办了Denali，这个以北美最高山峰命名的公司。 

Denali的CEO瓦特认为，目前阿尔茨海默氏病等疾病药物市场太拥挤，几乎所有巨头都在围绕β淀粉样蛋白研发药物。Denali作为一家诞生在基因测序技术高度发达时代的公司，它将避开制药巨头的锋芒，不去追逐β淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白（帕金森氏病相关），而是做一家具有「精准医疗」基因的药物研发企业，去追逐新近发现的那些基因。

但是在创立之初，Denali并没有属于自己的候选药物。只有三个有影响力的创始人，和一个有「精准医疗」基因的理念：Denali会在昂贵的临床研究开始前，为每种药物招募到合适的患者。这就如进入基因测序时代之后，发现了大量癌症相关基因，靶向药物临床试验必须得招募有相应基因变异的患者才行。

从当时的情况来看，我只能说Denali收获的巨额A轮，是充满激情、幻想和信任的「情怀轮」。

2016年8月25，沉寂了15个月之后的Denali，突然在世人面前展现了它的实力和野心。Denali一下对外宣布了6个重大里程碑事件，包括启动一项I期临床试验、四项没有公开的合作和授权，以及高达1.3亿美元的B轮融资。

十五个月，Denali真没闲着。

从Denali公布的信息来看，它的确没有循着制药巨头的老路子，而是将目光集中在RIP1激酶、LRRK2基因和AopE基因上。

RIP1激酶是炎症信号的重要调节蛋白，该激酶会引起胶质细胞坏死，导致神经退行性疾病发生。哈佛大学医学院终生教授袁钧瑛博士在该领域做了巨大的贡献，尤其是她发明的RIP1激酶小分子抑制剂Nec-1，可以调控细胞的死亡，颠覆了传统研究对细胞坏死的认知(1； 2)。袁钧瑛博士后来将Nec-1授权给坐落于圣地亚哥的制药公司Incro Pharmaceuticals，Denali看中了Nec-1的价值，于是以不公开的价格收购了Incro，并于8月22日率先在欧洲提交了临床试验申请。Nec-1预计的适应症为阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化。

近几年，大量的研究表明，LRRK2基因在遗传性帕金森氏病中起到关键作用，LRRK2基因突变在帕金森氏病患者中出现频率最高。尽管目前还不知道LRRK2基因突变是如何导致帕金森氏病的，但是已经有公司以LRRK2基因为靶点，开发治疗帕金森氏病药物。目前Denali从老东家基因泰克获得LRRK2抑制剂开发和商业化的全球独家授权。

1993年，研究人员发现APOE4基因突变会增加患阿尔茨海默氏病风险，自此APOE4基因成为研究人员关注的焦点。由于APOE4基因在人体中作用非常复杂，且人体非常需要该基因，因此针对APOE4基因的药物研发也很复杂。Denali不愿透露他们开发针对APOE4基因药物的具体细节，只透漏该项目是与华盛顿大学合作开发。

以上就是Denali目前药物研发的三个方向。于此同时，Denali为了让药物更有效的穿越血脑屏障进入大脑，还与英国的抗体研究公司F-star达成价值超过10亿美元合作订单，以及与Blaze Bioscience也展开类似的研究合作。

为了支撑药物研发和穿越血脑屏障技术平台费用支出，Denali于6月份从A轮投资者那里又募集了1.3亿美元B轮融资。

我还记得，今年7月底，位于新加坡的TauRx Therapeutics在2016年阿尔兹海默病国际大会上，公布了针对tau蛋白的LMTX首个临床III期试验结果，LMTX自2013年就被冠以「阿尔茨海默氏病唯一特效药」的美誉。虽然TauRx解释再三，但是阶段性结果来看，LMTX的III期临床试验还是失败了。

在这样的情况下，短短一年的时间，Denali竟然已经累计获得近3.5亿美元的融资，我们不得不佩服投资方的勇气，也不得不惊叹神经退行性疾病市场的吸引力。

据IMS Health统计，2015年阿尔茨海默氏病药物的市场需求为65亿美元，占整个中枢神经系统疾病药物的5%左右，在过去的5年里，这个市场需求已经缩减了三分之一，复合年均增长率为-6.2%。IMS Health预计到2023年，由于各种有效的新药面市，市场需求将骤增到150亿美元（3）。这应该是资本愿意冒险的原因之一。

另外，Denali提出的神经退行性疾病「精准治疗」设想，也是吸引投资的原因之一。据Denali透露，Denali目前的药物研发有四个方向：退行相关基因（突变后会引起神经退行性疾病的基因）、细胞间物质运输障碍、胶质细胞功能障碍和轴突功能障碍。鉴于此，Denali的新药临床研究将告别「胡子眉毛一把抓」的状态，而是根据药物的特点招募相应的患者。

Denali的CEO瓦特总是不忘提醒大家，「Denali诞生在基因与遗传病的关系逐渐确立的年代，20多年前科学家发现了癌症相关基因，给癌症治疗带来了翻天覆地的变化。在神经退行性疾病领域，Denali目前就处在那个奇妙的转折点。」

参考资料：

【1】Degterev A， Huang Z， Boyce M， Li Y， Jagtap P， et al. 2005. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 1：112-9

【2】Degterev A， Hitomi J， Germscheid M， Ch’en IL， Korkina O， et al. 2008. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol 4：313-21

【3】Qian X, Hamad B, Dias-Lalcaca G. 2015. The Alzheimer diseasemarket. Nat Rev Drug Discovadvanceonline publication