今天默沙东宣布将停止在美国继续推广抗凝药Zontivity （通用名vorapaxar），因此裁减148名市场销售员工。该药物曾经是先灵葆雅产品线的五虎将之一，是默沙东2009年410亿收购先灵葆雅的主要原因之一。曾经预测峰值销售50亿，但后来因为临床试验数据不佳，业界估计只有3亿美元的峰值销售。这个药物还有11年专利期，不幸成为又一个”药死了，专利没用完的”的新例子。

曾几何时，专利悬崖是制药企业最大的威胁。因为新药从上市起销售基本是稳步增长，到专利过期时达到峰值。但过去几年有好几个入市非常成功、对标准疗法有显着改进的药物不幸在短时间内被更好的竞争药物击败，出师未捷身先死。最显着的是丙肝药物。Incivek和Olysio上市当年都有10亿以上销售，上市成绩在制药史上都排得着，但不到两年就都已经风烛残年。连吉利德的Sovaldi/Harvoni、施贵宝的Yervoy也第三年就开始销售下降，这可都是货真价实的颠覆性药物。

Zontivity虽然也有Xa因子抑制剂、凝血酶抑制剂等新型抗凝药竞争的压力，但主要是这个产品本身有缺陷。Zontivity的先导物是一个复杂天然产物，整个优化过程对合成化学要求很高，以至于到了三期临床也没有真正有威胁的跟踪药物出现。如果Zontivity真成为重磅产品，天然产物作为先导物可能会吸引更多人因为结构改造确实有技术壁垒。

Zontivity做过两个大型3期临床实验。一个叫TRACER的12000人临床实验因为流血事件过多而提前终止。另一个叫TRA2P的临床实验一开始共招募25000人，包括有中风和心梗病史患者。实验进行一半时发现用药组出血事件增加。默沙东被迫中途更改实验设计，仅保留有心梗病史的18000人完成实验，并显示一定疗效。这个较狭窄的标签和出血风险是其销售受限制的主要因素。

制药工业投资强度大、周期长，所以对环境变化的反应相对缓慢。Zontivity研发开始于90年代末，那时正是传统重磅模式盛行之时。任何药物只要适用人群大，销售基本不是太大问题。但进入21世纪，药监和支付部门对药品价值的要求越来越高。今天JAMA的一篇文章分析PCSK9药物需要降价2/3才能物有所值，这在90年代难以想象。默沙东收购先灵看中的药物几乎都没有任何作为，当时没人想到扫地僧Keytruda最后令这笔交易看上去如此高瞻远瞩。