近年来，促进免疫系统防御肿瘤细胞的抗癌药物，如百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda，给全世界的癌症患者带来了莫大希望，它们能介导持久的病情缓解，甚至可能攻克某些癌症。与此同时，一块乌云也悬挂在肿瘤免疫疗法领域的上空：研究人员发现，某些患者可能在首次用药时有良好反应，但他们的癌症在一段疗效期后会复发。 

近日，美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angles）的研究人员首次探明了晚期黑色素瘤是如何对免疫疗法产生耐药性的。这项主要由美国国家癌症研究所资助的研究，以论文形式发表在了最新一期《新英格兰医学杂志》上。

▲Antoni Ribas博士

我们对本研究的领导者并不陌生，他就是享誉盛名的加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫学项目主任Antoni Ribas博士，他曾是抗PD-1药物Keytruda（pembrolizumab）大型1期临床阶段试验的主要研究者。作为一种免疫检查点抑制剂，Keytruda结合T细胞上的PD-1分子，激活被压制的免疫反应，增强机体本身的免疫功能来防御肿瘤细胞。他对这项题为“Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma”的研究评论说：“这将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗。”

▲PD-1信号通路抑制免疫反应

据估计，40％左右的晚期黑色素瘤（最致命的皮肤癌形式）患者会最初对免疫疗法有反应，但是四分之一的病人会在三年治疗期间内复发。

▲复发的晚期黑色素瘤细胞

加州大学洛杉矶分校的研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片，并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。其中，有一个病人的肿瘤细胞已经失去了一个称为B2M的基因，它编码“抗原提呈蛋白β2-微球蛋白”（antigen-presentingproteinbeta-2-microglobulin），于是改变了免疫系统识别癌细胞的方式。另外两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，限制了免疫系统杀死癌细胞的能力。

▲全基因组分析肿瘤细胞，筛选突变基因 

虽然这些患者使用Keytruda治疗，Antoni Ribas博士认为结果可以推广到所有的PD-1相关疗法。他还表示，鉴定耐药机制可能有助于解释为什么有些患者不对免疫疗法有任何响应。 

“如果我们深入了解耐药机理，我们也许能够设计更好的治疗方案。还需要做很多工作来研发靶向这些突变的药物。” 

的确，精准医疗的精髓就在于深入了解每个病人的具体遗传背景，设计最个体化的医疗方案来最快、最准确、最安全有效的预防治愈病患。我们非常高兴看到日新月异的科技发展，推动全世界人民更美好的生活质量。

参考资料：

[1] UCLA study finds why some cancers stop responding to immunotherapy

[2] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma- the New England Journal of Medicine